État actuel de la question [1, 2]

Enquête réalisée auprès de 26 centres dont 59 % de centres adultes et 72 % de centres accrédités JACIE.

• Prophylaxie : 48 % de prophylaxie systématique dont 83 % d’héparine et 52 % de Delursan®.
• Traitement : 93 % Défibrotide® ; 27 % d’arrêts de la ciclosporine (Cs-A).

Conclusion de l’atelier

Le diagnostic est essentiellement clinique (critères de Mc Donald ou de Baltimore). La rentabilité des examens complémentaires est faible [3, 4].

• – Prophylaxie : l’acide ursodésoxycholique (Delursan®) a une efficacité démontrée (anciennes études), l’intérêt de l’héparine est controversé mais ce produit est utilisé régulièrement (prophylaxie thromboembolique associée).
• – Curatif : le défibrotide reste le seul traitement à recommander (études de phase II) ; le traitement symptomatique est, par ailleurs, indispensable.

Recommandations

Facteurs de risque de SOS

Facteurs de risque majeur

• Antécédents hépatiques prégreffe : fibrose hépatique préexistante, hépatite virale, altération du bilan hépatique (à préciser après concertation entre hématologistes, anatomopathologistes,radiologues et hépatologues) [3-7].
• Antécédents d’irradiation abdominale (neuroblastomes notamment).
• Antécédents de traitement par Ac anti-CD33 (Mylotarg®).
• En pédiatrie : lymphohistiocytose familiale et autres syndromes d’activation macrophagique, ostéopétrose, leucodystrophie métachromatique, poids inférieur à 9 kg et conditionnement comportant du busulfan.
• Maladie à un stade avancé (> RC2).
• Deuxième greffe.
• Âge : adulte ou < 2 ans.
• Conditionnement myéloablatif.

Facteurs de risque mineur

• Traitement par noréthistérone (utilisation déconseillée).
• Allogreffe (vs autogreffe).
• Hémochromatose.
• Déficit en AT-III, t-PA et résistance à la protéine C activée.

Diagnostic

Clinico-biologique

Critères diagnostiques de Mc Donald [3, 4]

Survenue avant J21 (la survenue d’un tableau de SOS après J21 n’exclut pas le diagnostic [3, 4]) d’au moins deux des anomalies suivantes :

• hyperbilirubinémie > 34
  mol/L ;
• hépatomégalie ou douleur de l’hypocondre droit ;
• prise de poids > 2 % du poids corporel consécutive à des oedèmes.

Critères de Baltimore [8]

Survenue avant J21 d’une hyperbilirubinémie > 34 mol/L associée à deux des signes suivants :

• HMG + douloureuse ;
• prise de poids > 5 % ;
• ascite.

Diagnostic différentiel [8]

• Infection.
• aGVHD.
• Toxicité hépatique d’un médicament (Cs-A, azolés, sulfamides, autres).
• Autres causes d’épanchements : insuffisance cardiaque, pancréatite.
• Infiltration hépatique (tumorale, stéatose, etc.).
• Hépatopathie virale.

Biologie utile au diagnostic [9-12]

• Thrombopénie avec absence de rendement des transfusions de plaquettes.
• Ionogramme sanguin : hémodilution, hyponatrémie.
• Cholestase.
• Hémostase : allongement TCA, diminution de certains facteurs de coagulation (VII, X et ATIII, protéine C activée), augmentation de PAI. L’interprétation de ces biomarqueurs d’hémostase nécessite de disposer d’une valeur de référence.
• Autres marqueurs non utilisables en routine : TNF, N-terminal propeptide type III collagen, acide hyaluronique.

Imagerie

Écho-Doppler [13-17]

Recommandé pour le diagnostic différentiel de SOS et pour mettre en évidence une hypertension portale (HTP)

Les critères de diagnostic échographique sont :

• hépatomégalie ;
• atténuation du flux dans les veines hépatiques ;
• splénomégalie ;
• reperméabilisation de la veine para-ombilicale ;
• épaississement de la paroi de la vésicule biliaire ;
• modification de l’index de résistance de l’artère hépatique ;
• inversion du flux portal ;
• complication : thrombose porte ;
• tardivement : dysmorphie.

Si HTP : éliminer une insuffisance cardiaque droite, une cirrhose, une thrombose ou obstacle

Un écho-Doppler normal n’exclut pas le diagnostic.

L’IRM et le scanner ne sont pas recommandés pour le diagnostic, voire déconseillés, en raison de la toxicité du produit de contraste [18].

Ponction-biopsie hépatique [5]

Non systématique ; autrement en cas de doute diagnostique. Il existe des risques de complications (7 à 18 %), voire de décès (jusqu’à 3 %).

La voie jugulaire est d’abord à privilégier.

Les lésions anatomopathologiques sont hétérogènes selon le moment de réalisation de la biopsie.

• Précocement : oedème sous-endothélial des veinules hépatiques ; dilatation et congestion sinusoïdale ; nécrose hépatocytaire dans la zone périveinulaire.
• Tardivement : apparition d’une fibrose autour des sinusoïdes et des veinules ; occlusion et épaississement des veinules centrolobulaires.
• Très tardivement : hyperplasie nodulaire régénérative. L’absence de signes histologiques spécifiques de SOS n’exclut pas le diagnostic.

La mesure du gradient de pression hépatique s’effectue par voie transjugulaire, et doit être associée à la biopsie hépatique si celle-ci est effectuée par cette voie. La mesure du gradient est un geste peu invasif et peut être effectuée isolément si la biopsie semble à très haut risque. Un gradient de pression des veines hépatiques > 10 mmHg signe une hypertension portale ce qui est évocateur de SOS (> 20mmHg :HTP sévère) : valeur prédictive positive 85 % ; spécificité 90 %.

Pronostic

D’après les critères de Bearman et de Mac Donald et Richardson :

• stade 1 (index de gravité minima) : évolution spontanément résolutive ;
• stade 2 (index de gravité modéré) : au moins un des critères suivants : bilirubine > 102
  mol/L (60 mg/L) ; TGP > 5N ; prise de poids > 5 % ; ascite.
  Un traitement est nécessaire ;
• stade 3 (index de gravité sévère) : le tableau de défaillance multiviscérale est le suivant : détresse respiratoire (SaO2 < 90%) ; syndrome hépatorénal ; encéphalopathie ; insuffisance rénale sévère (créatinine supérieure au double de la valeur de base) ; bilirubine > 340
  mol/L (ou 200 mg/dL).

Traitement

Prophylactique

Médicamenteux

• Héparine [19-21] : controversée, une étude randomisée HBPM vs placebo montrant une diminution de l’incidence du SOS, et deux autres études randomisées plus une métaanalyse montrant au mieux une diminution des SOS non sévères. L’héparine est bien tolérée et assure une prophylaxie thromboembolique Utilisation possible d’une HBPM à titre préventif en cas de facteur de risque quel qu’il soit.
• Acide ursodésoxycholique [22-24] : trois études randomisées et une méta-analyse montrent une efficacité dans la prévention du SOS. Il s’agit cependant d’études anciennes marquées par une incidence élevée du SOS dans les groupes témoins, dont les critères diagnostiques et pronostiques sont mal définis. Bonne tolérance ; posologie recommandée : 10 à 15 mg/kg/J en 2 ou 3 prises ; schéma d’administration : de J1 conditionnement à J30. Recommandé chez les patients à risque (cf. facteurs de risque) en association avec l’héparine. Utilisation possible chez les autres patients.
• Défibrotide [25] : efficacité dans la prévention du SOS chez l’enfant à haut risque. Pas de données suffisantes chez l’adulte. Utilisation possible chez les enfants à haut risque. Posologie : 25 mg/kg/J en 4 injections par jour (étude randomisée non publiée communication orale. Corbaciaglu S, EBMT, 2010).
• N-acétylcystéine [26] : une étude randomisée, pas d’efficacité. Non recommandé.
• Prostaglandine E1 [27, 28] : pas d’étude randomisée, pas d’argument en faveur d’une quelconque efficacité et nombreux effets secondaires. Déconseillé.
• Glutamine : manque de données. Non recommandé.
• Pentoxifylline [29, 30] (Torental®) : deux études randomisées, pas d’intérêt. Non recommandé.
• Danaparoïde (Orgaran®) : une étude cohorte historique : pas d’argument en faveur d’une quelconque efficacité. Non recommandé.

Non médicamenteux

• Pharmacocinétique : monitoring du busulfan pour les enfants de moins de 9 kg. Recommandé.
• Limiter l’emploi de produits hépatotoxiques.

Curatif

• Défibrotide [31, 32] : absence d’étude randomisée ou contrôlée, réponses dans 30 à 50 % des cas dans des études non contrôlées, sans effet secondaire important. Une étude randomisée serait souhaitable mais apparaît difficilement réalisable sur un plan éthique. Utilisation recommandée pour les SOS modérés et sévères, possible pour les SOS minimes. Posologie : 25 mg/kg/j en 4 injections ?
• Héparine : aucune étude en curatif. Non recommandé.
• rTPA [33] : pas d’étude randomisée, fort risque hémorragique. Déconseillé.
• Shunt porto-systémique intrahépatique mis en place par voie transjugulaire (TIPS) : complications postinterventionnelles sans avantage sur la survie. Non recommandé
• Greffe hépatique [34] : à évaluer au cas par cas pas de GVHD, et si l’état général reste relativement bon. Non recommandée mais possible.

De support : indispensable

• En l’absence d’insuffisance rénale et d’hyponatrémie : restriction sodée (88 mmol/jour) et diurétiques en fonction des recommandations de l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) ; spironolactone + furosémide. Restriction hydrique uniquement en cas d’hyponatrémie. Maintien d’une pression artérielle suffisante (transfusions, albumine en particulier en cas d’anasarque associé à une hypoalbuminémie sévère ou d’insuffisance rénale fonctionnelle ou de sepsis.
• Dialyse à discuter au cas par cas, rarement indiquée étant donné le pronostic péjoratif des formes très sévères associées à une insuffisance rénale terminale.
• Alimentation parentérale : arrêt des lipides, maintien des apports en acides aminés et en glucose.
• Ponctions d’ascite si celle-ci est compressive.
• Arrêt des médicaments néphro- et hépatotoxiques : arrêt de la Cs-A.

Questions résiduelles à explorer

• Mesure de l’incidence de SOS en 2010 sur 24 mois : faible incidence actuelle supposée.
• Étude défibrotide prophylactique pour les adultes à haut risque.
• Manque d’études randomisées récentes pour la prévention et le traitement curatif (héparine, acide ursodésoxycholique.

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