Conclusion de l’atelier et recommandations

Conditionnement myéloablatif (MAC) géno- et phéno-identique (10/10) [1]

La ciclosporine-A (Cs-A) et le méthotrexate (MTX) restent le traitement de référence dans les MAC [2-5].

Recommandations concernant la Cs-A

Posologie : entre 2-3 mg/kg par voie veineuse à partir de J-1.

Selon les données de la littérature, un dosage résiduel optimal (T0), déterminé sur sang total, est recommandé chez l’adulte entre 250 et 400 ng/mL [6] et en pédiatrie entre 100 et 200 ng/mL [7].

La technique de référence du dosage est la spectrométrie de masse (disponible dans 20 % des centres, les techniques immuno-enzymatiques étant les plus répandues) [8].

Modalités d’administration : nous n’avons pas trouvé de référence de niveau de preuve suffisant pour émettre une recommandation précise sur la modalité d’administration en perfusion continue sur 24 h ou en discontinu [9].

Lors du relais entre la forme intraveineuse (IV) et per os, le changement doit se faire dans un rapport de dose de 1 pour 2 [10].

Durée d’administration : dose inchangée jusqu’à J100 sauf maladie résiduelle (MRD) positive, rechute, chimérisme défavorable ou toxicité importante.

Pas de recommandation pour la décroissance au-delà de J100.

Recommandations concernant le MTX

L’administration à J1/J3/J6 reste la modalité couramment admise et la plus fréquemment utilisée en France [6, 11].

Pour Atkinson, la délivrance à J11 est inutile. Pour Nash, il y a un intérêt de l’effet-dose [12].

Posologie de 15 mg/m2 à J1, puis de 10 mg/m2 à J3 et J6. Sauvetage par acide folinique : chez l’animal, dans un modèle de greffe de CSH, l’administration à partir de J6 réduit la toxicité sans modifier le niveau d’immunosuppression [13].

Une étude rétrospective chez l’homme n’apporte pas de réponse sur l’effet éventuel de ce sauvetage quant à la limitation de la toxicité ou les conséquences en termes de GVHD [14].

Celle-ci reste donc à l’appréciation des centres.

Sérum antilymphocytaire (SAL)

Son utilisation est recommandée en situation phénoidentique. Posologie moyenne recommandée : 2 jours de Thymoglobuline® à raison de 2,5 mg/kg/j. Les injections sont à réaliser à J-2 et J-1.

Conditionnement à intensité réduite (RIC)

Les recommandations sont établies sur les conditionnements les plus fréquemment utilisés.

Protocole T2A adapté de Slavin [15]

• Géno-identique
  Cs-A : 2 mg/kg IV par voie veineuse à J-1 ; T0 entre 150 et 250 ng/mL. La Cs-A est diminuée à partir de J100 (en l’absence de GVHD) par paliers de 25 % toutes les deux semaines.
  SAL : (2,5 mg/kg/j à J-2 et J-1).
  En cas d’incompatibilité ABO mineure et un greffon de CSP, on peut discuter l’ajout du MTX.
• Phéno-identique (quel que soit le niveau de mismatch)
  En plus de l’immunosuppression « standard », on recommandel’ajout éventuel de MTX ou de mycophénolate mofétil (MMF) [16, 17].

• Cs-A : 6,25 mg/kg 2 fois par jour per os à J-3.
  Geno-identique : diminution à J35.
  Phéno-identique : diminution à J180.
• MMF : 15 mg/kg 2 fois par jour.
  Géno-identique : de J0 à J28

Phéno-identiques : de J0 à J96. Compte tenu de la demi-vie courte du MMF, il devient de plus en plus recommandé de diviser la dose journalière en 3 ou 4 prises.

Greffes de cordon

Les recommandations sont fondées sur les protocoles nationaux de greffes de sang placentaire proposés par la SFGM-TC et validés par le conseil scientifique.

MAC (Flu-End-TBI [Bu])

• < 4 ans
  CS-A : 3 mg/kg jour en IV en perfusion continue sur 24 heures à partir de J-1 et prednisolone : 1 mg/kg/j en 2 fois de J-3 à J5 puis 0,5 mg/kg 3 fois par jour jusqu’à J18 puis diminution progressive jusqu’à J45.
• ≥ 4 ans
  CS-A : 3 mg/kg jour en IV sur 24 heures à partir de J-1 ;
  MMF : 15 mg/kg 3 fois par jour de J-3 à J30 (en IV au moins jusqu’à J14).

RIC selon le protocole de Minneapolis [19]

Cs-A : 6,25 mg/kg 2 fois par jour per os jusqu’à J180, avec TO à 300 mg/mL.

MMF : 15 mg/kg 2 fois par jour, diminution à partir de J28.

Questions résiduelles à explorer

MAC

• Quelle durée de la prophylaxie selon les paramètres suivants : absence de tout événement, MRD, toxicité, chimérisme, etc. ?
• Validation des techniques de dosage de la ciclosporine et de la pharmacocinétique.
• Intérêt du rattrapage par acide folinique.
• Peut-on envisager de modifier notre attitude en différenciant le greffon de CSP vs moelle ?
• La place du tacrolimus [20, 21] : intérêt essentiel sur la GVHD aiguë mais sans impact sur cGVHD. Une des études semble montrer une amélioration de la survie globale.

RIC

Intérêt et modalités du dosage du MMF.

RÉFÉRENCES

1. Yakoub-Agha I, Mesnil F, Kuentz M, et al. Allogeneic marrow stem-cell transplantation from human leukocyte antigen-identical siblings versus human leukocyte antigen-allelic-matched unrelated donors (10/10) in patients with standard-risk hematologic malignancy: a prospective study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 5695-702.

2. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 2001 ; 344 : 175-81.

3. Blaise D, Kuentz M, Fortanier C, et al. Randomized trial of bone marrow versus lenograstim-primed blood cell allogeneic transplantation in patients with early-stage leukemia: a report from the Societe Francaise de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 537-46.

4. Ram R, Gafter-Gvili A, Yeshurun M, Paul M, Raanani P, Shpilberg O. Prophylaxis regimens for GVHD : systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 2009 ; 43 : 643-53.

5. Ulrich CM, Yasui Y, Storb R, et al. Pharmacogenetics of methotrexate: toxicity among marrow transplantation patients varies with the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism. Blood 2001 ; 98 : 231-4.

6. Ruutu T, Niederwieser D, Gratwohl A, Apperley JF. A survey of the prophylaxis and treatment of acute GVHD in Europe: a report of the European Group for Blood and Marrow, Transplantation (EBMT). Chronic Leukaemia Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant 1997 ; 19 : 759-64.

7. Martin P, Bleyzac N, Souillet G, et al. Relationship between CsA trough blood concentration and severity of acute graft-versus-host disease after paediatric stem cell transplantation from matchedsibling

or unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2003 ; 32 : 777-84.

8. Holt DW. Cyclosporin monitoring based on C2 sampling. Transplantation 2002 ; 73 : 840-81.

9. Ogawa N, Kanda Y, Matsubara M, et al. Increased incidence of acute graft-versus-host disease with the continuous infusion of cyclosporine A compared to twice-daily infusion. Bone Marrow Transplant 2004 ; 33 : 549-52.

10. Kimura S, Oshima K, Okuda S, et al. Pharmacokinetics of CsA during the switch from continuous intravenous infusion to oral administration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2010 ; 45 : 1088-94.

11. Atkinson K, Downs K. Omission of day 11 methotrexate does not appear to influence the incidence of moderate to severe acute graftversus- host disease, chronic graft-versus-host disease, relapse rate or survival after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1995 ; 16 : 755-8.

12. Nash RA, Pepe MS, Storb R, et al. Acute graft-versus-host disease: analysis of risk factors after allogeneic marrow transplantation and prophylaxis with cyclosporine and methotrexate. Blood 1992 ; 80 : 1838-45.

13. Gratwohl AA, Bull MI, Graw RG Jr, Norton L, Knutsen T. Methotrexate and citrovorum factor after histoincompatible allogeneic bone marrow transplants in dogs. Acta Haematol 1978 ; 60 : 233-42.

14. Robien K, Schubert MM, Yasui Y, et al. Folic acid supplementation during methotrexate immunosuppression is not associated with early toxicity, risk of acute graft-versus-host disease or relapse following hematopoietic transplantation. Bone Marrow Transplant 2006 ; 37 : 687-92.

15. Nash RA, Antin JH, Karanes C, et al. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 2000 ; 96 : 2062-8.

16. Yanada M, Emi N, Naoe T, et al. Tacrolimus instead of cyclosporine used for prophylaxis against graft-versus-host disease improves outcome after hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors, but not from HLA-identical sibling donors: a nationwide survey conducted in Japan. Bone Marrow Transplant 2004 ; 34 : 331-7.

17. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 1998 ; 91 : 756-63.

18. Brissot E, Chevallier P, Guillaume T, et al. Prophylaxis with mycophenolate mofetil and CsA can decrease the incidence of severe acute GVHD after antithymocyte globulin-based reduced-intensity preparative regimen and allo-SCT from HLA-matched unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2010 ; 45 : 786-8.

19. Vigouroux S, Tabrizi R, Melot C, et al. Methotrexate reduces the incidence of severe acute graft versus host disease without increasing the risk of relapse after reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation from unrelated donors. Biol Blood Marrow Transplant 2011 ; 17 : 93- 100.

20. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood 2003 ; 101 : 1620-9.

21. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, Miller JS, Wagner JE. Rapid and complete donor chimerism in adult recipients of unrelated donor umbilical cord blood transplantation after reduced-intensity conditioning. Blood 2003 ; 102 : 1915-9.