Etude non randomisée de thérapie cellulaire, en ouvert, de phase I-II
Promoteur : AP- HP
Investigateur Coordonnateur : Professeur Dominique FARGE
Période théorique d’inclusion : 4,5 ans à partir de mars 2014
Période théorique de suivi : 2 ans
Durée totale de la recherche : 6,5 ans
Objectif principal :
Analyser la tolérance de l’administration de CSM allogéniques dans le traitement de la SSc diffuse sévère ou rapidement progressive et réfractaire aux traitements classiques par cyclophosphamide préalable
Objectifs secondaires :
1) Faisabilité de l’administration de CSM allogéniques dans le traitement de la SSc diffuse sévère ou rapidement progressive et réfractaire aux traitements classiques par cyclophosphamide préalable
2) Tolérance à plus de trois mois après injection (notamment absence de pathologies malignes)
3) Réponse clinique observée et l’efficacité sur l’évolutivité de la SSc: 3, 6, 9 et 12 mois après la procédure
Population concernée :
Patients atteints de sclérodermie systémique sévères réfractaires.
Donneur sain, allogénique, intrafamilial
Nombre d’inclusions prévues :
20 patients
20 donneurs de CSM intrafamiliaux
Critères d’inclusion :
Receveurs
1. Age > 18 ans et < 70 ans.
2. Diagnostic de sclérodermie systémique établi selon les critères du Collège Américain de Rhumatologie et/ou de la Ligue Européenne Contre le Rhumatisme (ARA et ACR/EULAR 2013)
3. SSc de mauvais pronostic, mettant en jeu le pronostic vital car avec atteinte(s) viscérale(s)sévère(s) (cardiaque, pulmonaire ou rénale) et contre-indiquant l’uilisation de ou résistante aux traitements immunosuppresseurs classiquement utilisés dans les formes sévères de la maladie selon les recommendations Européennes de l’EUSTAR (www.eustar.org) et de l’EBMT (www.ebmt.org) qui reposent alors sur du cyclophosphamide iv à fortes doses (soit en bolus mensuels au moins 6 mois soit par intensification et autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques) ou SSc avec atteinte pulmonaire fibrosante menaçant le pronostic vital avec exclusion d’une possible greffe pulmonaire.
Ces formes de SSc sévères et graves AVEC au moins 6 mois de recul après la fin des traitements immunosuppresseurs préalables par cyclophosphamide iv à fortes doses lorsqu’ils ont été effectués, associent à des degrés variables une atteinte cutanée rapidement progressive avec un score de Rodnan ≥ 15 et une ou plusieurs des atteintes viscérales majeures et définie comme suit :
a) Atteinte respiratoire :
DLCO < 60% ou CVF ≤ 70% de la valeur théorique ou altération de la CVF et/ou CPT ≥10% et/ou de la DLCO ≥15% par rapport à une valeur initiale obtenue 12 ± 6 mois avant l’inclusion
Présence d’une atteinte interstitielle pulmonaire : atteinte bronchiolaire, plages de verre dépoli ou fibrose (anomalies sur la radiographie pulmonaire et/ou sur le scanner pulmonaire à haute résolution avec coupes fines). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées ; exemple : pathologie pulmonaire obstructive (bronchopathie chronique obstructive ou emphysème pulmonaire). Si l’ atteinte pulmonaire fibrosante menace le pronostic vital, on s’assurera de l’ exclusion d’une possible greffe pulmonaire.
b) Atteinte cardiaque:
Insuffisance cardiaque congestive réversible, troubles du rythme auriculaire ou ventriculaire définis comme des épisodes récidivants de fibrillation ou de flutter auriculaire, de tachycardie atriale paroxystique récidivante ou de tachycardie ventriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du 2ème ou du 3ème degré, épanchement péricardique ayant nécessité un traitement spécifique de type médical (introduction des corticoides) ou chirurgical (drainage). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été éliminées.
c) Atteinte rénale définie par l’un des critères suivants :
Hypertension artérielle (après deux mesures répétées avec une systolique ³ 160 mm Hg ou une diastolique > 110 mm Hg à au moins 12h d’intervalle) ou anomalie persistante du sédiment urinaire (protéinurie, hématurie, ou cylindrurie), ou anémie hémolytique par microangiopathie thrombotique, ou insuffisance rénale récente (augmentation récente – les derniers 6 mois – de la clairance de la créatinine au-dessus de la normale). Il est nécessaire de s’assurer que les étiologies non liées à la sclérodermie ont été exclues : prise médicamenteuse, infection, hypovolémie.Consentement éclairé signé.
4. Présence d’un donneur de CSM intrafamilial ou conjoint consentant. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale.
5. Patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).
Donneurs de CSM
1. Adulte de 18 ans à 65 ans
2. Donneur intrafamilial (dans l’ordre : fratrie, parents, cousins ou autre membre de la famille) ou conjoint du receveur
3. Ayant signé le formulaire de consentement éclairé
4. Affilié(e) à un régime de sécurité sociale
5. Patiente en âge de procréer (mais prenant une contraception efficace).
Critères de non inclusion :
Receveurs
1. Grossesse ou absence de contraception adaptée pendant la durée de l’étude
2. Affection(s) concomitante(s) sévère(s)
a) Atteinte respiratoire :
HTAP confirmé par le cathétérisme droit ou suspicion d’HTAP systolique > 40mmHg sur l’échographie cardiaque ou PAPm > 25mmHg après cathétérisme droit
DLCO < 30% de la théorique ;
insuffisance respiratoire définie une pression artérielle en oxygène au repos (PaO2) < 8 kPa (< 60 mmHg) et/ou une pression artérielle en dioxyde de carbon au repos (PaCO2) > 6,7 kPa (> 50 mmHg) sans oxygénothérapie).
b) Atteinte rénale :
Clearance calculée de la créatinine < 20 ml/mn/m2
Cystopathie séquellaire post cyclophosphamide
c) Atteinte cardiaque :
signe clinique d’insuffisance cardiaque congestive réfractaire ; fraction d’éjection ventriculaire gauche < 35 % à la scintigraphie myocardique ou l’échographie cardiaque;arythmie ventriculaire non contrôlée;épanchement péricardique avec retentissement hémodynamique évalué par l’échocardiographie.
d) Atteinte hépatique :
Insuffisance hépatique définie comme une augmentation persistante du taux des transaminases ou de la bilirubine à 3 fois la normale.
3. Troubles psychiatriques non contrôlés et ne permettant pas de donner un consentement libre te éclairé, incluant la prise de drogue ou l’abus d’alcool.
4. Néoplasie active ou myélodysplasie concomitante, tout antécédent de néoplasie.
5. Insuffisance médullaire définie par : neutropénie < 0,5.109/L, thrombopénie < 50.109/L, anémie < 8 g/dL, lymphopénie CD4 < 200.106/L.
6. Hypertension artérielle systémique non contrôlée.
7. Infection aiguë ou chronique non contrôlée, séropositivité VIH 1, 2 ou HTLV1, 2.
8. Hépatite chronique B ou C active.
9. Exposition significative à la Bléomycine, aux huiles toxiques, au chlorure de vinyle, au trichloréthylène ou à la silice ; syndrome myalgique-éosinophilie, fasciite à éosinophiles
10. Risque de mauvaise compliance du patient.
11. Patient sans couverture sociale.
Donneurs de CSM
1. Antécédent allergique à la Xylocaïne
2. Contre-indications habituelles à un don de moelle et/ou de sang : notamment :
a. sérologie positive au HTLV, Ag HBs, HCV, VIH ou Syphillis
b. PCR positive VIH, HCV et HBV
3. Grossesse ou absence de contraception efficace
4. Patient sans couverture sociale.
Traitement expérimental :
CSM injectée par voie intraveineuse lente en perfusion.
