RESUME

Version n°1.1- 19/03/2018
Protocole : Etude de Phase II testant le Ponatinib (Iclusig) en prévention de la rechute post-allogreffe pour des patients atteints de leucémie aigue myéloblastique FLT3-ITD positive.
“Etude PONALLO."
Promoteur : Centre Hospitalier de Versailles
Investigateur principal : Pr Patrice Chevallier, Hématologie, CHU, Nantes
Type de l’étude : Etude de phase II, multicentrique, ouverte, non randomisée
Nombre de patients : 77
Rationnel et Résumé de l’étude
Les progrès récents de la biologie moléculaire ont permis de caractériser de nouveaux facteurs pronostiques pour les leucémies aigües myéloblastiques (LAM). Ainsi, la mutation FLT3-ITD (FMS-like tyrosine kinase 3- internal tandem duplication) a été reconnue comme conférant un mauvais pronostic. Cette mutation est observée chez 1⁄4 des patients ayant une LAM. Les patients présentant cette anomalie ont pour la plupart une indication d’allogreffe. Cependant, certaines données suggèrent que la mutation FLT3-ITD reste associée à un mauvais pronostic même après greffe en raison d’un risque plus élevé de rechute. Par exemple, au sein d’une large cohorte de patients (Brunet et al, JCO, 2012), l’incidence de rechute pour les patients LAM FLT3-ITD après une greffe était de 30% à 2 ans, significativement plus élevée que chez les patients LAM n’ayant pas cette mutation (p=0.006). Des stratégies de prévention de la rechute post-allogreffe sont donc nécessaires dans ce contexte (Hu et al, Expert Rev Hematol, 2004).
Le Ponatinib (Iclusig®) est un inhibiteur de tyrosine kinase administré par voie orale, dont l’indication est principalement le traitement des leucémies myéloïdes chroniques en phase avancée. A côté de l’inhibition des kinases BCR-ABL, y compris celles ayant une mutation ponctuelle T315I, le Ponatinib exerce également une fonction inhibitrice contre tout un ensemble d’autres kinases telles que FLT3, KIT, FGFR1 ou PDGFRα. In vitro, l’activité anti-tumorale du Ponatinib dans les LAM a déjà été démontrée (Gozit et al, Mol Cancer Ther, 2011; Smith et al, Blood 2013). Si certains essais sont en cours pour tester le Ponatinib seul ou en association avec de la chimiothérapie chez les patients LAM FLT3-ITD (Clinical.trials.gov), aucune étude n’a été consacrée à l’utilisation du Ponatinib en post-allogreffe afin de prévenir des rechutes chez ces patients.
L’objectif principal de cette étude sera de tester l’efficacité et la tolérance d’une dose de 30 mg quotidienne de Ponatinib à partir du deuxième mois post-allogreffe et pour une durée d’un an chez des patients allogreffés pour une LAM FLT3-ITD+.
Objectif primaire
 L’incidence de rechute à 2 ans après allogreffe
Objectifs secondaires
 La survie globale à 2 ans
 La survie sans leucémie à 2 ans
 La mortalité sans rechute (NRM) à J 100; 1 an et 2 ans
 L’incidence de réactions aigues et chroniques du greffon contre l’hôte (GVH)
 La reconstitution des cellules T, B et NK (Natural Killer) à +3, +6, +9 et +12 mois post-transplantation
 Le Chimérisme à J 30, 60, 90 et +6, +12 mois post transplantation
 L’incidence d’arrêt du Ponatinib post-greffe et les raisons d’arrêt du Ponatinib (rechute, toxicité, autre...)
 L’évaluation de la toxicité liée à l’administration du Ponatinib
 L’évaluation de la maladie résiduelle avant greffe et lors de la réalisation de tout myélogramme post greffe
Critères d’inclusion
Tout(e) patient (e) remplissant les conditions suivantes : - traité précédemment ou non par du Ponatinib,
- affilié(e) à un régime de sécurité sociale en France,
- âge ≥ 18 et ≤ 70,
- allogreffé (e) pour une LAM FLT3-ITD positive en rémission complète au début du Ponatinib,
- ECOG performance status ≤ 2
- fonction rénale adéquate: sérum de la créatinine ≤ 1.5 × la limite supérieur (LNS),
- fonction hépatique adéquate: bilirubine totale ≤ 1.5 × LNS, à l’exception d’un syndrome de Gilbert connu; alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2.5 × LNS, ou ≤ 5 × LNS si une infiltration leucémique du foie est présente
- fonction pancréatique adéquate: lipasémie et amylasémie ≤ 1.5 × LNS,
- intervalle QTcF normal sur l’ECG, défini tel que QTcF ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes,
- plaquettes ≥ 100 Giga/l; neutrophiles ≥ 1 Giga/l,
- test de grossesse négatif (pour les femmes en âge de procréer),
- contraception efficace tout au long de la participation à l’étude (pour les femmes et hommes étant fertiles),
-Ayant signé un consentement éclairé de participation à l’étude après délai de réflexion et ce avant tout début de procédure de l’étude,
- disposé(e) et capable de se conformer aux visites prévues et aux procédures de l’étude,
Critères d’exclusion
- Sérologie VIH positive, Hépatite B ou C active,
- Femmes enceintes ou qui allaitent,
- Femmes ou hommes sans contraception efficace si nécessaire,
- Antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, ou de pancréatite,
- Clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min,
- Insuffisance respiratoire définie par une DLCO <40% de la valeur corrigée
- Contre-indication au Ponatinib,
- Autre cancer, à l'exception des carcinomes baso-cellulaires de la peau traités adéquatement, des carcinomes du col de l’utérus in situ traités curativement, des cancers solides en rémission sans signe de maladie depuis au moins 2 ans,
- Toutes conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant potentiellement entraver le respect du protocole d’étude et du calendrier de suivi,
- Les patients présentant un risque élevé ou très élevé de maladie cardiovasculaire du fait de la présence d’un ou des facteurs de risques suivants:
 a) Maladie cardiovasculaire :
- Insuffisance cardiaque congestive > NYHA classe II,
- Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50%,
- Angor instable, ou angor de novo (début au cours des 3 derniers mois),
- Infarctus du myocarde, coronaropathies, artérites
- Accident cérébrovasculaire incluant des attaques ischémiques transitoires au cours des 12 dernier mois,
- Antécédent d’évènements thrombotiques ou emboliques d’origine arythmique,
- Tout antécédent d'arythmie cardiaque nécessitant un traitement anti arythmique,
 b) Diabète mellitus ou sucré
 c) Hypertension artérielle
-Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression diastolique supérieure à 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale optimale (http://www.hassante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459),
- Tout antécédent d’hypertension avec :
- Encéphalopathie hypertensive,
- Leucoencéphalopathie postérieure,
- Dissection aortique ou artérielle,
 d) Dyslipidémie familiale
 e) Traitement par médicaments connus pour entrainer des Torsades de Pointes (voir annexe 11)
Bilan d’inclusion
o Antécédents cliniques et traitement actuel
o Examen physique : performans status ECOG; taille, poids, surface corporelle (BSA), TA, FC, T°
o Numération formule sanguine, bilirubine (totale et directe), phosphatase alcaline, gamma-GT, ALAT, ASAT, LDH, CRP, Na, K, Ca, uricémie, glycémie, urée, créatinine sérique, albumine sérique et électrophorèse des protéines, amylasémie, lipasémie, cholestérolémie, triglycéridémie.
o Sérologies VIH, Hépatites B et C
o BetaHCG
o Fraction d’éjection ventriculaire gauche (échocardiographie ou scintigraphie myocardique), électrocardiogramme
o EFR : DLCO
o Myélogramme pour documentation de la RC avant début du Ponatinib
o Tous les examens qui étaient initialement anormaux et qui sont nécessaires pour documenter la rémission avant le début du Ponatinib
Schéma du traitement
L’administration du Ponatinib commencera pour tous les patients à J+60 post-allogreffe.
77 patients recevront du Ponatinib à une dose de 30 mg/jour pendant 1 an.
La dose de Ponatinib sera ajustée en fonction de la toxicité avec possibilité de réduire la dose à 15mg/jour lorsque les toxicités dues à ce médicament seront résolues.
Après 1 an de traitement par du Ponatinib, les médecins seront autorisés à arrêter ou à poursuivre l’ITK (Ponatinib ou autre) à leur discrétion et leur frais.
Suivi
 Examen physique toutes les semaines jusqu'à J+100 post-greffe puis tous les mois jusqu'à la fin du traitement par ponatinib.
 Numération formule sanguine, bilan rénal et hépatique, amylase, lipase, chaque semaine jusqu’à J+100 post-greffe puis tous les mois jusqu’à la fin du traitement par ponatinib.
 Fraction d’éjection ventriculaire gauche et électrocardiogramme à 6 mois puis à 1 et 2 ans post-transplantation.
 Tous les examens qui étaient initialement anormaux et qui sont nécessaires pour l’évaluation de la réponse ou nécessaires en cas de suspicion de rechute.
 Immunophénotype sanguin pour étude de la reconstitution immunitaire (cellules T, B et NK à +3, +6, +9, et +12 mois post- transplantation).
 Chimérisme à J+30, J+90, +6 et +12 mois post-transplantation.
 Maladie résiduelle avant la greffe et en cours de traitement.
Evaluation de l’efficacité
 Survie sans leucémie: intervalle de temps entre la date de la greffe (jour 0) et la date du dernier suivi, de la mort ou de la rechute.
 Survie globale: intervalle de temps entre la greffe (jour 0) et la date du dernier suivi ou de la mort.
 Toxicité: NCI CTC version 4
 GVHD: NIH score
Critères statistiques
 Nous avons utilisé une procédure A'Hern en une étape. L’hypothèse HO est un taux de patients sans rechute à 2 ans de 70%. Avec le ponatinib, on espère obtenir un pourcentage de 85% de patients sans rechute à 2 ans (hypothèse H1). Cette étude est conçue pour tester H0 : P ≤ P0 versus H1: P ≥ P1. L'étude nécessite 69 sujets pour démontrer un gain de 15% de patients sans rechute à 2 ans.
 Néanmoins, il faut anticiper 10% (8 patients) de cas pour lesquels les données ne seront pas collectées (retrait de consentement, non prise du ponatinib, perdus de vue). Ainsi le nombre de patients à inclure est de 77 au total.
 Statisticien : Dr Myriam Labopin (Hôpital Saint-Antoine, Paris)
Durée de l’étude
 Début de l’étude: Mai 2018
 Durée de recrutement: 24 mois
 Suivi par patient: 2 ans
 Fin de l’étude: Décembre 2021
Support financier INCYTE

 
   
   
   
   
   


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