TITRE : Etude de cohorte prospective de patients traités pour un myélome nouvellement diagnostiqué avec une insuffisance rénale sévère (DFGe<40 ml/min/1.73m², CKD-EPI) et susceptibles d’être autogreffés

PROMOTEUR Institut de Cancérologie Lucien Neuwirth

INVESTIGATEURS COORDONNATEURS
Dr Jérôme Cornillon
Dr Laurent Garderet
INVESTIGATEURS ASSOCIES
Dr Alexandre Cez
Pr Pierre Ronco

VERSION DU PROTOCOLE Version 1.2 du 27/02/2018

JUSTIFICATION / CONTEXTE:
Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne caractérisée par une prolifération plasmocytaire monoclonale envahissant la moelle hématopoïétique. Le traitement du myélome s’est considérablement amélioré avec l’avènement de nouvelles thérapeutiques ciblées. Malgré tout, l’autogreffe demeure un traitement indispensable pour tous les patients éligibles à une telle procédure. L’insuffisance rénale représente la principale cause de morbidité qui survient dans 20 à 30 % des nouveaux cas diagnostiqués de MM et qui affecte 40 à 50 % des patients au cours du MM, nécessitant une mise en dialyse chronique pour 10 % d’entre eux. Cette complication a par conséquent un effet très significatif sur la médiane de survie des patients qui est estimée à 32 mois versus 55 mois chez les patients avec myélome et fonction rénale préservée. La prise en charge de ces patients est un enjeu à visée multiple pour les hématologues puisqu’elle doit combiner une stratégie thérapeutique contre le myélome multiple, éventuellement une dialyse, des soins de support et une amélioration de la qualité de vie.
Chez les patients de moins de 66 ans ne présentant pas de graves lésions d’autres organes, le traitement intensif avec autogreffe de cellules souches est privilégié par rapport à une chimiothérapie conventionnelle. Cette méthode a en effet démontré un taux de réponse complète hématologique supérieur et est corrélée à une meilleure survie (sans progression et globale). Cependant, aucun consensus en termes de décision thérapeutique de première ligne ne prévaut pour les sujets présentant de surplus une atteinte rénale sévère. En effet, les toxicités induites par la chimiothérapie myéloablative par melphalan haute dose associée à un support hématopoïétique (autogreffe) restreignent l’administration de cette thérapie en cas de comorbidité rénale. Pourtant, des études récentes montrent que la collecte de cellules souches hématopoïétiques et l’autogreffe sont envisageables avec une toxicité acceptable chez les patients insuffisants rénaux. On note fréquemment une amélioration de la fonction rénale avec parfois une indépendance vis-à-vis des dialyses. De manière intéressante, la survie sans maladie ainsi que la survie globale sont proches de celles observées chez les patients sans insuffisance rénale. Il apparaît donc que l’insuffisance rénale, même terminale avec dialyse, n’est pas en soi une contre-indication à l’autogreffe.
Au vu de ces données, l’autogreffe pour les myélomes avec insuffisance rénale sévère est possible. Elle est réalisée en France avec des pratiques hétérogènes dans les centres. Les données concernant ces greffes sont colligées de façon rétrospective par la Société Française de Greffe de Moelle et Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) dans le logiciel Promise. Nous nous proposons par cette étude non interventionnelle, observationnelle, de cohorte et prospective de collecter les données du devenir des patients traités par autogreffe ou non après traitement d’induction afin de pouvoir in fine mieux définir dans l’avenir sa pratique.
Comme il est d’usage dans ce genre de protocole non-interventionnel, l’analyse proposée ici s’appuiera sur une étude observationnelle. Les patients seront enregistrés à l’issue du traitement d’induction dans le cadre de la prise en charge de leur myélome, conformément à la décision du médecin référent après validation en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) ad-hoc, et après information du patient. Seront ainsi inclus dans l’étude les patients ayant effectivement reçu une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (auto-SCT) en première ligne de traitement ainsi que les patients non greffés. De plus, les patients seront informés de cette étude et leur consentement sera recueilli avant leur inclusion dans cette cohorte observationnelle afin de colliger les données des deux populations de patients.

OBJECTIF PRINCIPAL :
Evaluer la NRM (mortalité sans rechute préalable) à J+100 à compter de la date d’inclusion.

OBJECTIFS SECONDAIRES :
o Evaluation de la toxicité globale du traitement (OMS)
o Evaluation de la réponse hématologique à J+100 et à 6 mois
o Evaluation de la réponse rénale à 3 mois, 6 mois et 1 an
o Evaluation de la survie sans progression (PFS) à 2 ans
o Evaluation de la survie globale (OS) à 2 ans

SCHEMA DE L’ETUDE:
Etude sur la personne humaine en vue du développement des connaissances biologiques et médicales défini dans l'article L1121-1 du code de santé publique.
Il s’agit d’une étude observationnelle, prospective, de cohorte, multicentrique, évaluant la tolérance et l’efficacité d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques chez des patients atteints de myélome nouvellement diagnostiqué avec une insuffisance rénale sévère à l’autogreffe définie par un DFGe <40mL/min/1.73m2, CKD-EPI. Ce projet de recherche est mentionné au 3° de l'article L. 1121-1 du code de la santé publique (recherche non-interventionnelle).

CRITERES D’INCLUSION DES SUJETS :
- Age ≤ 66 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et de l’inclusion dans l’étude
- Diagnostic confirmé de myélome multiple nouvellement diagnostiqué avec insuffisance rénale sévère (DFGe<40mL/min/1.73m², CKD-EPI) au moment de l’inclusion
- Patient ayant au moins une rémission partielle hématologique après l’induction au moment de l’inclusion
- Absence d’amylose associée
- Affilié au régime de la Sécurité sociale
- Pouvant donner un consentement éclairé

CRITERES DE NON-INCLUSION DES SUJETS :
- Patient n’ayant pas obtenu au moins une réponse partielle hématologique après la phase d’induction
- Des antécédents d’une autre pathologie maligne
- Incapacité légale ou capacité légale limitée. Conditions médicales ou psychologiques ne permettant pas au sujet de comprendre l’étude et signer le consentement (art. L.1121-6, L.1121-7, L.1211-8, L.1211-9)
- Femme enceinte ou allaitante
- Refus de signer le consentement

STRATEGIES / PROCEDURES :
L’inclusion dans l’étude sera réalisée par l’hématologue à l’issue de la phase d’induction. Selon la décision du médecin, le patient sera ou pas autogreffé. Les données concernant les traitements administrés avant et après l’inclusion seront recueillies, correspondant aux différentes étapes de la prise en charge du patient qu’il bénéficie ou non d’une autogreffe comme indiqué ci-après :
1- Schéma d’induction : recueil des données des cures d’induction réalisées après le diagnostic
2- Mobilisation et Collecte des cellules souches périphériques, conformément aux pratiques standard: recueil des données
3- Intensification chimiothérapique à base de melphalan haute dose (140 mg/m²): recueil des données
4- Autogreffe de cellules souches hématopoïétiques : infusion d’un greffon de cellules souches périphériques prélevé pendant la phase d’induction
5- Traitement post-auto-SCT :
a. Traitement de consolidation consistant habituellement en 2 cycles de la même combinaison du traitement administré pendant la phase d’induction
b. Traitement d’entretien dont la durée sera déterminée par l’investigateur local, consistant en un traitement prolongé par le lénalidomide à des doses adaptées à l’insuffisance rénale, selon les recommandations publiées par le siteGPR (www.sitegpr.com).
Après la consolidation, le patient sera suivi, selon la pratique courante de la prise en charge du myélome, tous les 3 mois jusqu’à progression ou en l’absence de progression, jusqu’à la fin de l’étude, soit 24 mois après l’inclusion dans l’étude. La durée de la période d’inclusion étant fixée à 24 mois, la durée totale de l’étude sera de 4 ans.

NOMBRE DE PATIENTS
Cette étude observationnelle s’arrêtera lorsque 50 patients, atteints d’un myélome nouvellement diagnostiqué, âgés de moins de 66 ans, avec une insuffisance rénale sévère et ayant été autogreffés, auront été enregistrés. On prévoit une période d’inclusion de 24 mois par des centres hospitaliers membres de la SFGM-TC et un suivi pendant 24 mois après l’inclusion.

DUREE DE LA RECHERCHE
Durée de la période d’inclusion : 24 mois.
Durée de la participation pour chaque patient : 24 mois.
Durée totale de l’étude : 4 ans.

RETOMBEES ATTENDUES
Cette étude non interventionnelle a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’autogreffe chez les patients atteints de myélome avec une insuffisance rénale sévère. In fine, cette étude permettra de mieux définir dans l’avenir les modalités pratiques d’utilisation de l’autogreffe dans cette indication.


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