Titre complet

Etude randomisée de phase IIb comparant cyclophosphamide et sérum anti-lymphocytaire (ATG) pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) après allogreffe de cellules souches de sang périphérique avec conditionnement d'intensité réduite

Acronyme

ATG-Cy GVHD

Investigateur coordonateur 

Pr Mohamad MOHTY

Promoteur

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

Justification scientifique

L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) est une immunothérapie efficace pour  le traitement de nombreuses pathologies hématologiques malignes. Le développement des conditionnements à intensité réduite (RIC) a permis de diminuer les taux de morbidité et mortalité liées au traitement et de réaliser des allo-CSH chez des patients plus âgés ou ayant des comorbidités. La prévention de la GVH reste un enjeu majeur en allo-CSH. Les conditionnements utilisant l’association de type fludarabine- busulfan sont les conditionnements d’intensité réduite les plus utilisés de nos jours, validés par l’agence européenne du médicament (EMA) en Juillet 2014. L’association SAL+ ciclosporine A (CsA) parfois associée à du mycophénolate mofétyl est actuellement le traitement prophylactique de la GVH communément utilisé. L’efficacité du SAL est cependant contrebalancée par la profonde immunodépression qu’il entraîne, rendant donc nécessaire l’évaluation de nouvelles prophylaxies. Le type de conditionnement le plus largement utilisé en France associe de la fludarabine, des doses intermédiaires de busulfan par voie intra-veineuse et du sérum anti-lymphocytaire (SAL). L’utilisation du SAL permet de réduire l’incidence de la réaction du greffon contre l’hôte (GVH), aussi bien dans sa forme aiguë (GVHa) que chronique (GVHc), dans le contexte d’allo-CSH de cellules souches périphériques (CSP) avec des donneurs compatibles familiaux ou de fichier (Baron, et al. 2014). Cependant, plusieurs études suggèrent que la lymphodéplétion liée au SAL augmente le risque de rechute. Il a été montré que l’utilisation de SAL entraîne une immunodépression profonde et augmente le risque d’infections opportunistes, en particulier les complications liées à l’Epstein Barr virus  (risque relatif=4.9, IC 95% [1.1-21.0]; P=0.03) (Peric, et al. 2011).

Par ailleurs, l’utilisation de hautes doses de cyclophosphamide (PTCy) s’est développée dans les allo-CSH haplo-identiques avec, comme source de greffon, de la moelle osseuse. Le PTCy a montré son efficacité dans la prévention de la GVHa et de la GVHc de par sa capacité à éliminer les lymphocytes T activés, à épargner les lymphocytes T régulateurs (Treg) du donneur et de promouvoir leur expansion en situation post-allogreffe. En clinique, l’efficacité de PTCy en tant qu’agent unique de la prévention de la GVH a été montrée dans les allo-CSH myéloablatives avec de la moelle osseuse en source de greffon (Luznik, et al. 2012). Cependant, la source préférentielle dans les RIC allo-CSH sont les CSP et l’utilisation du cyclophophamide en post allo-CSH dans ce contexte reste à évaluer.

Le mode d’action du PTCy, ainsi que son faible coût, en font une thérapeutique de grand intérêt pour éventuellement remplacer le SAL. Une étude récente de phase 2 (n=49) évaluant l’utilisation du PTCy, seul en traitement prophylactique de la GVH, dans les RIC avec comme source de greffon de CSP a suggéré de ne pas utiliser ce traitement dans cette situation (Alousi, et al. 2015). En effet, les analyses comparant les patients ayant reçu du PTCy seul en prophylaxie et les patients ayant reçu l’association tacrolimus/methotrexate ont mis en évidence une augmentation statistiquement significative de l’incidence de GVHa grade II-IV (46% versus 19%; hazard ratio [HR], 2.8; P = 0.02) et mortalité liée au traitement (HR, 3.3; P =0.035) et un taux de survie plus faible (HR, 1.9; P =0.04) avec PTCy.

Cependant, l’interprétation de cette étude reste délicate en raison de l’hétérogénéité de la population (donneurs familiaux ou de fichier, source de greffon diverses : cellules souches périphérique ou moelle osseuse, différents conditionnements), soulignant la nécessité d’une étude randomisée.

Objectif principal et critère de jugement 

Objectif principal :

Comparer à 12 mois l'efficacité post-transplantation du cyclophosphamide versus sérum anti-lymphocitaire (ATG) pour la prophylaxie de GVHD avec conditionnement d'intensité réduite par busulfan et fludarabine IV défini par un critère composite de la survie sans GVHD et sans rechute après allogreffe de cellules souches périphériques.

Critère de jugement principal :

Le critère de jugement principal de l'étude est l'évaluation d'un critère composite de la survie sans GVHD et sans rechute (GRFS) à 12 mois d'une allogreffe de cellules souches.

Objectifs secondaires et critères de jugement

Objectifs secondaires :

• Evaluer la survenue des grades 2-4 et grade 3-4 de GVHD aigüe sévère dans les 6 premiers mois après la greffe.

• Evaluer la survenue de GVHD chronique dans les 12 premiers mois après la greffe

• Evaluer la mortalité non liée à la rechute dans les 12 premiers mois après la greffe

• Evaluer la survie sans rechute la survie globale 12 mois après la greffe

• Evaluer la qualité de vie dans les deux bras de traitement

• Améliorer les connaissances du mécanisme d’action du PTCy et du sérum anti-lymphocytaire (SAL) dans la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte avec des études descriptives de récupération immunitaire

Critères de jugement secondaires :

·  L’incidence cumulée de GVH aigue de grades 2-4 et de grades 3-4, d’après les critères de Glucksberg révisés par Przepiorka et al., dans les 6 mois suivant la greffe

·  L’incidence cumulée de GVH chronique selon les critères définis par le consensus NIH dans les 12 premiers mois suivants la greffe

·  L’incidence cumulée de la mortalité non liée à la rechute dans les 12 premiers mois suivants la greffe

·  L’absence de rechute et la survie globale 12 mois après la greffe

·  La qualité de vie dans les 2 bras de traitements à J-7, J30, J180 et J360

·  Etudes descriptives de la récupération immunitaire (lymphocyte – y compris cellules régulatrices - et cellules dendritiques) après utilisation de cyclophosphamide (PTCy) versus sérum anti-lymphocytaire (SAL) pour la prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte.

Design de l’étude

Etude randomisée de phase IIB, multicentrique, contrôlée par un traitement de référence, en groupe parallèle.

Les patients seront randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir :

- Bras standard : conditionnement par busulfan et fludarabine IV et SAL en prophylaxie du GVH 

- Bras expérimental : conditionnement par busulfan et fludarabine IV sans SAL mais avec du cyclophophamide post-greffe(PTCy)

Popultation concernée

Femmes et hommes ayant une pathologie hématologique maligne pour lesquels une allogreffe avec conditionnement à intensité réduite est indiquée.

Critères d’inclusion

- Patients âgés de 18 à 70 ans

- Présence d’une pathologie hématologique maligne pour laquelle une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) avec conditionnement d’intensité réduite (RIC) est indiquée (critères d’éligibilité pour allo-CSH RIC) incluant au moins l’un des paramètres suivants :

(i) patient âgé de plus de 50 ans

(ii) patients ayant déjà été lourdement traité et qui ont reçu une auto-CSH ou ayant reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie avant allo-CSH

(iii) patients ayant un mauvais PS à cause d’une comorbidités médicalement significative comme décrite par Sorror et al.

- Index de Karnofsky ≥ 70%

- Disponiblité d’un parent compatible ou d’un donneur non apparenté (compatibilité HLA 10/10)

- Méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et conformément aux RCP des médicaments administrés

- Consentement éclairé écrit 

- Affiliation à un système de sécurité sociale (affilié ou ayant droit)

Critères de non inclusion

La présence d’un seul critère de non inclusion rend impossible l’inclusion du patient dans l’étude :

- Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min

- Bilirubine ou aminotransférase au-dessus de 3 fois la limite normale supérieure

- Fraction d’éjection cardiaque inférieure à 40%

- Insuffisance pulmonaire avec DLCO (capacité de diffusion pulmonaire par le monoxyde de carbone) < 50%

- Hypersensibilité connue ou contre-indication à l’utilisation post-greffe de Cy et/ou de SAL

- Toute circonstance qui empêche l’utilisation d’un des médicaments impliqués dans le protocole

- Femme enceinte ou allaitante

- Patients allogreffés

Traitement expérimental

·       Groupe experimental : 

Cyclophosphamide : 50mg/kg/jour IV à J+3 et J+4

·       Groupe contrôle : 

Sérum anti-lymphocytaire (SAL) 2.5mg/kg/jour IV pendant 2 jours consécutifs (J-2 et J-1)

Traitement non expérimental 

·       Fludarabine 

·       Busulfan

·       Cyclosporine A

·       Mycophenolate Mofetil (MMF)

·       Mesna

·       Soins de support

Treatment regimen

Les patients seront inclus dans le mois précèdent le J0 de l’allo-CSH. Les patients seront randomisés selon le ratio 1 :1 entre le groupe expérimental et le groupe contrôle. Après inclusion dans l’étude, le plan de traitement sera le suivant :

a-     RIC (conditionnement à intensité réduite) :

- Fludarabine 30 mg/m²/jour IV pendant 5 jours (J-6 à J-2)

- Busulfan IV 130 mg/m²/jour IV une fois par jour pendant 2 jours (J-4 et J-3)

b-     Greffe à J0 : seules les cellules souches de sang périphériques seront acceptées : la dose cible de CD34 est de 4x106/kg avec un minimum de 2x106/kg

c-     Prophylaxie de la GVH 

à dans le groupe expérimental : 

Cyclophosphamide: 50mg/kg/jour IV à J+3 et J+4

Cyclosporine A (CsA) 3mk/kg/jour IV à partir de J+5

En cas de donneur non apparenté : Mycophenolate Mofetil (MMF) oral 500mg x 4/jour à partir de J+5

àDans le groupe contrôle :

Sérum anti-lymphocytaire 2.5 mg/kg/jour IV pendant 2 jours consécutifs (J-2 et J-1)

Cyclosporine A (CsA) 3mk/kg/jour IV à partir de J-3

En cas de donneur non apparenté : Mycophenolate Mofetil  (MMF) oral 500mg x 4/jour à partir de J-3 

d-     Soins de supports : seront réalisés selon les pratiques usuelles de chaque centre participant.

 

Risque ajouté par la recherche 

Risque associés à l’utilisation du cyclophosphamide (groupe expérimental):

Le cyclophophamide est un agent alkylant qui prévient la division cellulaire en se liant aux brins d’ADN. Le cyclophosphamide est converti en forme active in-vivo par les enzymes hépatiques. Après une simple dose, les enzymes tissulaires dégradent la plupart des métabolites actifs. Après une forte dose (>40 mg/kg), l’activité alkylante dans le plasma est minimale en 24h. Plusieurs métabolites semblent avoir des effets toxiques. L’un des métabolites, l’acroléine, est connue pour être toxique pour l’épithélium vesical et peut causer des cystites hémorragiques quand le cyclophosphamide est administré à haute dose. Les toxicités associées au cyclophosphamide les plus fréquentes incluent :

- Gastro-intestinal : nausée, vomissement, anorexie

- Hématologique : myélosuppression

- Cardiovasculaire : Arrêts cardiaques sévères chronique caractérisé par une cardiomégalie, un épanchement péricardique, baisse de la tension sur l’ECG et diminution de la FEVG

- Génito-urinaire : cystite hémorragique (prévenu par l’hydratation, traitement par Mesna ou irrigation de la vessie) et altération de la fonction gonadique

- Divers : rétention de liquide, alopécie, toxicité pulmonaire (rare).

 

Risque associé à l’utilisation de Sérum Anti-lymphocytaire de lapin (groupe contrôle) :

Le Sérum Anti-Lymphocytaire qui sera utilisé dans cette étude sera une préparation purifiée de gamma globuline de lapin contenant une force concentration d’anticorps anti-lymphocytes humains. La préparation pourra contenir un faible niveau d’anticorps qui peuvent présenter une réaction croisée avec les plaquettes humaines, les globules blancs et les globules rouges. Les effets indésirables potentiels du SAL sont :

- Hématologique : neutropénie, thrombopénie

- Dermatologique : rash cutané, démangeaison

- Neurologique : fièvre, frissons

- Divers : maladie sérique (rash cutanées sévères, lésions buccales et vaginales, douleur et gonflement des articulations, lésions rénales) et anaphylactiques (hypotension, sifflement et difficultés respiratoires, urticaire sévère).

Procédure pratique

Après randomisation, les patients seront dans la période de greffe entre J-6 et J+28/+35 (pour les bras contrôle et expérimental) : évaluation des toxicités précoces et de la réponse initiale

Période post-greffe à M3, M6, M12 : performance status, évaluation de la qualité de vie, toxicités, infections, GVHD aigu (et chronique à M6 et M12), date d’arrêt des traitements immunosuppresseurs, numération formule sanguine, myélogramme.

 

Nombre de patients prévus 

Un maximum de 88 patients seront inclus pour obtenir 80 patients analysables (40 par bras), quand 80 patients auront été greffés (défini comme l’injection du greffon à J0), les inclusions seront stoppées

Nombre de centres prévus

12

Durée de l’étude

La durée totale de l’étude est de 37 mois (durée de recrutement : 24 mois, durée de participation pour un patient donné : 13 mois).

Nombre d’inclusion attendue par centre et par mois

Ville

Pays

Recrutement attendu/mois

Total

1

Paris

France

0.57

15

2

Marseille

France

0.93

14

3

Nantes

France

0.54

13

4

Lille

France

0.39

7

5

Toulouse

France

0.30

7

6

Caen

France

0.13

3

7

Montpellier

France

0.21

5

8

Lyon

France

0.14

3

9

Rouen

France

0.26

5

10

Nancy

France

0.15

2

11

Montpellier

France

0.13

2

12

Grenoble

France

1

12

TOTAL

4.75

88

Analyse statistique

L’analyse primaire de cette étude va évaluer l’objectif principal de la survie sans GVH et sans rechute à 12 mois d’une allogreffe de cellules souches périphériques dans les 2 bras de traitement. En effet, il est de plus en plus établi que de tels objectifs composites attestent que la survie et le taux d’autres évènements critiques sont importants quand on teste de nouvelles interventions. Récemment, le BMT-CTN (Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network) a reconnu l’utilité potentielle des objectifs composites dans les essais cliniques d’allo-CSH. Le nouvel objectif composite de survie sans GVH et sans rechute après allogreffe, où l’événement est défini comme la survenue d’une GVH aigu de grade 3-4, d’une GVH chronique requérant un traitement systémique, d’une rechute, ou d’un décès, est un indicateur clinique très utile car cela représente la récupération idéale après une allogreffe (à 1 ans) et une mesure de la guérison sans comorbidités persistante.

La taille de l’échantillon et calcul de la puissance sont basés sur la comparaison des bras PTCy et SAL. Le PTCy sera considéré comme prometteur par rapport au SAL si le HR relatif à l’ATG, après ajustement des covariantes, est significatif à un seuil de signification unilatéral à 0.05. Nous utilisons un test unilatéral puisqu’il s’agit d’une phase II pour identifier si le PTCy devrait être considéré comme prometteur pour une future étude de phase III. Le suivi sera censuré à un an pour tous les patients. La probabilité de survie sans GVH et sans rechute à un an dans le groupe SAL est supposée être 30, 35, 40 ou 45% alors que la probabilité dans le groupe PTCy est supposée être 15, 20, 25 ou 30% de plus un an, selon le scénario. 

Avec 80 patients, le design de l’étude a une puissance de 58 à 60.6% d’identifier le PTCy comme supérieur à l’ATG quand la survie sans rechute et sans GVH à un an est meilleur de 20% par rapport au SAL, et une puissance de 75.2 à 76.7% pour identifier le PTCy comme supérieur au SAL quand la survie sans rechute sans GVH à un an est meilleur de 25% par rapport au SAL.

Source de financement

PHRC –K 2015 (DGOS-INCA)

Comité de sécurité prévu

Oui


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