TITRE DE L’ESSAI :
Essai de phase 2 randomisé comparant une greffe à partir d’un donneur non apparenté HLA 9/10 à une greffe à partir d’un donneur familial haplo-identique avec une prévention de la GVHD basée sur l’administration de fortes doses de cyclophosphamide post-greffe.

TITRE ABRÉGÉ : ALTER-GREF

INVESTIGATEURS COORDONNATEURS
- Dr Stéphanie Nguyen
Service d’Hématologie Clinique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Pavillon de l’Enfant et de l’Adolescent, 82-89 Bd de l’Hôpital, 75013 PARIS
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Tel : +33(1)42162823
- Dr Nathalie Dhédin
Service d’Hématologie Unité Adolescents et Jeunes Adultes. Hôpital Saint Louis. 1 Avenue Claude Vellefaux. 75010 Paris
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Tel : 01 42 38 51 27

NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 25
NOMBRE DE PATIENTS : 184

IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME : AP-HP et par délégation : Département de la Recherche Clinique et du développement (DRCD)

INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION : Hémopathie maligne de haut risque avec indication de greffe à partir d’un donneur 9/10 ou haplo-identique
METHODOLOGIE : Étude de phase II, multicentrique, prospective, randomisée

OBJECTIF PRINCIPAL
Comparer la survie à 2 ans sans progression et sans GvHD aiguë (aGvHD) III-IV ni GvHD chronique (cGVHD) modérée ou sévère chez les patients ayant reçu un greffon familial haplo-identique ou un donneur non apparenté HLA- 9/10, après conditionnement de type TBF et une prophylaxie de la GVH par Cyclophosphamide à fortes doses post allogreffe

OBJECTIFS SECONDAIRES
• Evaluer la toxicité du conditionnement et du cyclophosphamide en post-greffe
• Evaluer l’incidence de prise de greffe, cGVHD, survie, survie sans progression, mortalité liée à la greffe (non relapse mortality : NRM), délai entre le diagnostic de l’hémopathie et la réalisation de l’allogreffe, qualité de vie des patients
• Reconstitution immunitaire post-greffe (sur sous-groupes de patients)

CRITERES D’INCLUSION
- Patients âgés de 18 à 55 ans
- Patients présentant une hémopathie maligne nécessitant une allogreffe de cellules souches hé hématopoïétiques (CSH)
- Patients en réponse de leur hémopathie
- Absence de donneur familial ou non apparenté HLA-identique (10/10) sur le book
- Identification possible d’un donneur non apparenté HLA-9/10 et d’un donneur familial haplo-identique. Cependant, les patients éligibles n’ayant pas ce type de donneur seront enregistrés séparément.
- Ayant lu et compris la lettre d’information et signé le consentement éclairé
- Test de grossesse négatif à l’initiation du traitement chez les femmes en âge de procréer.

CRITERES DE NON-INCLUSION
- Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de l’hémopathie contre-indiquant l'allogreffe
- Echelle de performance ECOG>2
- Infection sévère non contrôlée
- Contre-indication cardiaque à l’utilisation du Cyclophosphamide à fortes doses (insuffisance coronarienne décompensée ou non contrôlée, infarctus du myocarde récent, manifestations actuelles d’insuffisance cardiaque, troubles du rythme non contrôlés, fraction d’éjection ventriculaire <50%), insuffisance cardiaque selon NYHA de II ou plus.
- Insuffisance rénale avec une clearance de la créatinine<30ml/mn
- Obstruction des voies urinaires
- Infection urinaire aiguë
- ASAT et ALAT < 2.5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale > 2 fois la LSN, créatinine >=150µmol/L (sauf si ces anomalies sont liées à l’hémopathie)
- Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation
- ATCD de cancer non contrôlé depuis au moins deux ans à l’exception des carcinomes cutanés baso-cellulaires et des carcinomes in situ du col utérin
- Sérologie positive pour le VIH ou HTLV 1, 2, ou infection virale active VHB ou VHC
- Vaccination contre la fièvre jaune
- Cystite hémorragique préexistante
- Femme enceinte (bêta HCG positives) ou en cours d'allaitement
- Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle, ou sauvegarde de justice
- Les femmes en âge de procréer refusant une contraception efficace
- Patients non affiliés à un régime de sécurité sociale (Sécurité sociale ou Couverture Médicale Universelle)

CRITERE D’EVALUATION PRINCIPAL
Survie sans progression et sans GVHD aiguë III-IV ni GVHD chronique modérée ou sévère à 2 ans post-greffe
CRITERES D’EVALUATION SECONDAIRES
• Prise du greffon à 100 jours
• Chimérisme à M1, M2, M3, M6, M12
• Incidence cumulée des infections sévères et eds cystites hématuriques
• Survie globale
• Survie sans progression
• Incidence cumulée de rechute
• Incidence de GvHD aiguë
• Incidence de GvHD chronique
• Mortalité liée à la greffe (=mortalité sans rechute)
• Toxicité du conditionnement et du cyclophosphamide en post-greffe
• Questionnaire de qualité de vie
• Délai de réalisation de la greffe

PROCEDURE DE L’ETUDE
1. Conditionnement
Conditionnement myélo-ablatif à toxicité réduite type TBF
- THIOTEPA 5mg/Kg/J (Tepadina®) : 5mg/kg/J IV (1h) J-7 et J-6 dans 250cc sérum physiologique
- FLUDARABINE (Fludara®) : 40mg/m²/J IV J-5 à J-2
- BUSULFAN (Busilvex®) : 3,2mg/kg/J IV, J-5, J-4 et J-3
Pour les patients avec co-morbidités, possibilité de baisser à 2 jours de Busulfan et diminuer la dose de Thiotépa à 5mg/Kg à J-6 seul
* : On peut utiliser le Busilvex 130 mg/m²/J ( IV, 3h) à J-4 et J-3 ou encore en quatre doses par jour pendant 3 jours (12 doses) soit 0,8mg/mg/kg/6h en perfusion de 2h de J-5 à J-3
- Greffon : Injection de CSH non T déplétée à J0. Le greffon de moelle est recommandé. Possibilité de greffon de CSP si la moelle est impossible. Administration de G-CSF à partir de J5

2. Prophylaxie de la GvHD
- CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan®): 50mg/Kg/j à J+3 et J+4
- Ciclosporine 3mg/Kg iv (résiduelle 200 à 300) à partir de J5 (au moins 24 h après la dernière injection d’endoxan)
- Cellcept 15 mg/Kg X3/j max 1GX3/iv A partir de J5 (au moins 24 h après la dernière injection d’endoxan) IV puis per os quand la voie orale est possible.
En l’absence d’aGVHD, arrêt du cellcept à J35 et de la ciclosporine entre 4 et 6 mois en fonction du risque de rechute de la maladie


ANALYSE STATISTIQUE
JUSTIFICATION EFFECTIF : En se fixant une puissance de 80% et un risque d’erreur consenti de type I de 5% pour un test de log-rank bilatéraral (hypothèses testées : probabilité de survie sas événement à 2 ans : 50% vs. 30%) il faut inclure 92 patients par bras, soit un total de 184 patients.
STRATEGIE D’ANALYSE :
L’analyse sera réalisée sur le principe de l’intention de traiter. Aucune analyse intermédiaire n’est planifiée.

DUREE GLOBALE DE L’ESSAI : 5 ANS
PERIODE D’INCLUSION : 3 ANS
PERIODE DE SUIVI : 2 ANS


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