Titre

Allogreffe de moelle HLA haplo-identique après un conditionnement d’intensité réduite et avec une prévention de la maladie du greffon contre l’hôte (Graft versus Host Disease : GvHD) basée sur l’administration post-greffe de cyclophosphamide chez des patients atteints de drépanocytose sévère (Etude DREP-HAPLO)

Investigateur principal

Dr Nathalie Dhedin

Service d’Hématologie Unité Adolescents et Jeunes Adultes. Hôpital Saint Louis. 1 Avenue Claude Vellefaux. 75010 Paris 

e-mail : Cette adresse e-mail est protégée contre les robots spammeurs. Vous devez activer le JavaScript pour la visualiser. Tel : 01 42 38 51 27

Type d’étude

Recherche biomédicale interventionnelle de phase II portant sur une préparation de thérapie cellulaire, multicentrique, prospective, non randomisée évaluant une greffe de moelle haplo-identique après un conditionnement d’intensité réduite et une prévention de la GvHD basée sur l’administration de cyclophosphamide post-greffe chez des patients présentant une drépanocytose sévère.

Justification / contexte

La drépanocytose, reste une maladie sévère, avec la survenue de fréquentes crises douloureuses, et évolutive avec l’installation progressive d’atteintes pluriviscérales, et ce malgré les progrès dans sa prise en charge, notamment depuis l’introduction de l’hydroxycarbamide. Dans une étude américaine récente, l’âge médian de décès des patients drépanocytaires est d’environ 40 ans. Les formes sévères résistantes à de l’hydroxycarbamide ou la vasculopathie cérébrale nécessitent des programmes transfusionnels au long cours qui exposent aux risques de surcharge en fer et d’allo-immunisation. L’allogreffe de moelle est à ce jour le seul traitement curateur, permettant de guérir près de 95% des enfants et adolescents greffés à partir d’une fratrie HLA-identique. Chez les patients sans donneur HLA-identique, des résultats intéressants ont été rapportés dans des greffes haplo-identiques de moelle non T déplétées ex vivo réalisées après un conditionnement non myéloabaltif et une prévention de la GvHD basée sur l’injection post-greffe de cyclophosphamide à haute dose : cette approche réalisée chez 14 patients a permis guérison de la moitié d’entre eux sans décès liés à la procédure et sans GvHD sévère, les autres patients ayant rejeté la greffe. Le présent protocole propose d’évaluer cette même approche dans une population de patients drépanocytaires présentant des complications sévères de la maladie, en apportant aux patients un bénéfice direct avec une guérison de la maladie chez au moins la moitié d’entre eux.

Schéma thérapeutique

de traitement

Conditionnement

-        THYMOGLOBULINE : 0.5mg/kg à J-9 et 2 mg/kg à J-8 et J-7

-        THIOTEPA: 10mg/kg/j à J-7

-        CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan®):14.5mg/kg/j à  J −6 et J−5

-        FLUDARABINE (Fludara®): 30mg/m2/j de J−6 à J-2

-        TBI : 2GY : J −1

Greffon : Injection à J0 d’un greffon de moelle stimulée par G-CSF.

Prophylaxie de la GvHD 

-        CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan®): 50mg/Kg/j à J+3 et J+4

-        Sirolimus et MycophénolateMofétil (MMP) à partir de J+5. En l’absence de GvHD aiguë (aGvHD), arrêt du MMP à J35 et poursuite du sirolimus 1 an après la greffe.

Objectif Principal

Evaluation du taux de survie sans drépanocytose post-greffe (électrophorèse de l’hémoglobine similaire à celle du donneur d’une manière stable) et sans maladie du greffon contre l’hôte chronique (cGvHD) autre que légère.

Objectifs Secondaires

·     Evaluation de l’incidence de prise de greffe et de rejets 

·     Evaluation du chimérisme dans le sang total et sur la fraction CD3+ (lymphocytaire T) à 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9,12 mois post-greffe puis une fois par an

·     Evaluation de la toxicité liée à la greffe (incidence des décès toxiques, de GVHD aigue et chronique, des complications infectieuses, des affections malignes secondaires)

·     Evaluation biologique de la reconstitution immunitaire post-greffe (lymphocytaire T, B,  NK) 

·     Evaluation des manifestations en rapport avec la drépanocytose :

o    Rénales : microalbuminurie/créatinurie. Clairance de la créatininine, 

o    Oculaires : fond d’œil, 

o    Osseuses : radio hanche +IRM bassin. 

o    Vasculaires cérébrales : IRM+ ARM cérébrale et cervicale si atteinte vasculaire cérébrale pré-greffe. 

o    Cardiaques et pulmonaires : échographie cardiaque avec recherche d’HTAP, EFR. 

·     Evaluation de la surcharge en fer par dosage de la ferritine, IRM hépatique et cardiaque en cas de surcharge en fer pré-greffe

·     Evaluation de la qualité de vie

Critère de Jugement Principal

Pourcentage de survie sans drépanocytose post-greffe (électrophorèse de l’hémoglobine similaire à celle du donneur d’une manière stable) et sans cGvHD autre que légère à 1 an post-greffe (Grade cGvHD : annexe 1).

Critères de Jugement Secondaires

· Numération formule sanguine (NFS)

· Chimérisme évalué à M1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12 mois, puis à 24 mois post greffe, dans le sang périphérique sur la population totale et sur la population CD3+ 

· Nombre de patients présentant une GvHD aiguë et chronique, et grades(définie en Annexe 1), de décès toxiques et de complications infectieuses, des affections malignes secondaires

· Immunophénotypage lymphocytaire, T, B, NK, électrophorèse des protéines

· Bilan des complications éventuelles de la drépanocytose :microalbuminurie, créatinurie. Clairance de la créatinine, fond d’œil, radio hanche et IRM bassin. IRM et ARM cérébrale et cervicale si atteinte vasculaire cérébrale pré-greffe. Echographie cardiaque avec recherche d’HTAP, EFR. 

· Evaluation de la surcharge en fer par dosage de la ferritine, IRM hépatique et cardiaque en cas de surcharge en fer pré-greffe

· Echelle qualité de vie

Critères d’Inclusion

· Age : 13 ans-40 ans 

· Drépanocytose sévère ayant au moins un des critères suivants : 

-  Vasculopathiesténosante avec ARM anormale malgré un programme transfusionnel prolongé

-  HTAP confirmée par cathérisme droit avec PAPm>25mmHg 

-  Fraction d’éjection systolique <55% et vitesse de régurgitation tricuspidienne≥2.5m/s en dehors d’un épisode aigu

-  Situation d’impasse ou grande difficulté transfusionnelle

-  Rapport albuminurie / Créatinurie> 30 mg/mmol, confirmé à 3 reprises, à distance de tout épisode aigu et persistant malgré hydroxyuréeou IEC

-  DFG < 80ml/mn /1.73m² (CKD-Epi sans critère ethnique)

-  Antécédent de séquestration hépatique aiguë avec défaillance hépatique 

-  Syndrome thoracique aigu ou CVO sous hydroxyurée

-  Complications de la drépanocytose imposant un programme d’échange transfusionnel sans sevrage possible audelà d’une durée d’un an 

· Ayant un donneur majeur haplo-identique (parent, frère ou sœur, enfant, cousin, cousine, oncle ou tante HbAA,AS ou AThal) et n’ayant pas de donneur géno-identique

· Ayant lu et compris la lettre d’information et signé le consentement éclairé

· Patients et donneurs affiliés à un régime de sécurité sociale (Sécurité Sociale ou Couverture Médicale Universelle).

Critères de Non-Inclusion 

· Patient ayant un donneur géno-identique

· Performans status : ECOG>1

· Atteinte pulmonaire : FEV1 et CVF < 50% de la théorique, 

· HTAP modérée à sévère avec score NYHA≥2 

· Atteinte hépatique avec bilirubine conjuguée >50 µmole/L

· Clairance de la créatinine <30ml/mn

· Insuffisance cardiaque définie par score NYHA≥3 ou fraction d’éjection < 45% ou fraction de raccourcissement <  24%

· Allo immunisation contre les Ag anti HLA du donneur 

· Sérologie VIH positive

· Patients qui, pour des raisons familiales, sociales ou géographiques, ne souhaitent pas être suivis régulièrement en consultation

· Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion et de la greffe

· Femme enceinte (bêta HCG positives) ou en cours d'allaitement

· Patient incapable majeur, sous tutelle, curatelle, ou sauvegarde de justice

· Participation à un autre essai clinique

Nombre de Patients

Il est estimé que 15 patients seront nécessaires pour valider l’intérêt d’un conditionnement réduit dans les greffes haplo-identiques pour drépanocytose sévère

Durée de la Recherche

Période d’inclusion : 2 ans

Durée dans l’étude pour un patient : 2 ans

Durée totale de l’étude : 4 ans


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