Introduction :

L'allogreffe de sang placentaire (CBT) est une immunothérapie potentiellement curative dans les hémopathies malignes dont les hémopathies myéloides à haut risque. Chez l'adulte. un taux de mortalité non liée à la rechute (NRM) de 40% observé après CBT réalisées avec un conditionnement myéloablatif a conduit au développement de CBT avec des conditionnements à intensité réduite (RIC). Le précédent protocole national français de RIC CBT (protocole Minicord - NCT00797758) avait en effet montré une réduction de la NRM mais un risque élevé de rechute (>30% à un an). Le développement de conditionnements à toxicité réduite (RTC), plus intensifs que les RIC, pourrait permettre d'améliorer les résultats en maintenant une NRM acceptable tout en réduisant le risque de rechute. Par ailleurs, la problématique de non prise des CBT doit être considérée. Les RIC CBT semblent nécessiter une irradiation corporelle totale à faible dose et/ou de serum anti-lymphocytaire (SAL) pour limiter ce risque. Dans le cadre d'allogreffes de cellules souches périphériques mobilisées par G-CSF, il a été établit que l'association de Fludarabine, SAL and doses intensifiées de Busulfan iv (9.6 mg/Kg total dose) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00841724) peut être utilisée comme conditionnement à toxicité réduite. Il est cependant possible que ce conditionnement ne permette pas une prise de greffe de cellules de sang placentaire optimale. Le Thiotepa est un agent alkylant radiomimétique ayant une activité anti-leucémique, passant la barrière neuroméningée et favorisant la prise de greffe de cellules souches hématopoiétiques. Il a été associé à divers conditionnements de greffe sans en augmenter la toxicité, tout en favorisant la prise de greffe et réduisant potentiellement le risque de rechute. Nous proposons dans cette étude donc d'évaluer de manière prospective dans une cohorte de patient adulte présentant une hémopathie maligne à haut risque l'intérêt d'une allogreffe de sang placentaire avec un conditionnement à toxicité réduite associant Thiotepa, fludarabine, Busulfan IV et SAL.

Hypothèse :

Nous émettons l'hypothèse que ce conditionnement permettrait de réduire la NRM et de contrôler la maladie sous-jacente du fait de son potentiel cytotoxique anti-leucémique en attendant l'installation à plus long terme de la réponse immunologique anti-tumorale médiée par la greffe (effet GVL).

Méthodologie, plan expérimental :

Il s'agit d'une phase II multicentrique.

Critère d'évaluation principal hologie :

NRM à 12 mois post-greffe

Critère(s) d'évaluation secondaire(s) :

Incidence de la prise de greffe

Incidence et sévérité de la GVH aigue et chronique

Incidence de rechute à 12 mois post-greffe

Survies sans rechute et globale

Reconstitution immunitaire post-greffe (étude ancillaire)

Qualité de vie post-greffe

Nombre de sujets nécessaires :

Sur la base d'une hypothèse de réduction de la NRM à 1 an post-greffe de 35% à 20%, 55 patients sont requis et 57 seront inclus.

Critères d'inclusion :

  • Age entre 18 et 65 ans
  • LAM de haut risque en RC1, LAM > RC1 ou Myélodysplasie avec score pronostic = 2
  • Absence de donneur familial ou fichier 10/10 ou 9/10 avec mismatch Cw selon les pratiques des centres
  • 1 ou 2 unités de sang placentaire compatibles avec le receveur à 4, 5 ou 6/6 comprenant = 4x10e7 TNC /kg avant congélation (= 2.5x10e7 TNC par USP en cas de double USP)
  • Performans status selon le score ECOG = 1 (cf. appendix 5)
  • Fonction cardiaque adéquate (FEVG=45%)
  • Fonctions respiratoires FEV1, CVF et DLCO corrigée =50%
  • Clairance de la créatinine >50 mL/min
  • Transaminases < 4N et bilirubinémie < 2N.
  • Consentement éclairé signé
  • Femme sous traitement progestatif en cas de persistance de menstruations.

Critéres de non inclusion :

1) Présence d'un donneur HLA compatible intrafamilial ou non disponible (10/10 ou 9/10 avec HLA Cw selon les pratiques des centres)

2) Infection active au moment de la greffe

3) Grossesse chez les femmes en âge de procréer (test de grossesse effectué dans les 2-4 semaines de début de l'étude).

4) Patient HIV séropositif

5) Hépatite B ou C chronique active

6) Atteinte leucémique du SNC

7) Performans status selon score ECOG > 1 (cf. annexe 5)

8) Espérance de vie fortement limitée à <12 semaines.

9) Fraction d'éjection ventriculaire <45%.

10) Maladie pulmonaire symptomatique. FEV1, CVF et DLCO corrigée <50%

11) Clairance de la créatinine sérique < 50 ml / min

12) Vaccination avec un vaccin vivant (virus ou bactéries) < 3 mois

13) Contre-indication fludarabine

14) Contre-indication à la Thymoglobuline

15) Patient sous tutelle ou curatelle

Protocole thérapeutique :

Thiotepa 5 mg/Kg/jour à J-7 et J-6,

Fludarabine 40 mg/m²/jour de J-5 à J-2,

Busulfan IV 3.2 mg/Kg/jour à J-5, J-4 and J-3

Thymoglobuline 2.5 mg/Kg/jour à J-3 and J-2.

Prophylaxie de la GVH par ciclosporine and mycophenolate

Mofetil.

Suivi des patients :

Les évaluations cliniques et biologiques auront lieu en pré-greffe puis à 1, 3, 6, 12 mois post-greffe et en fin d'étude.

Il est prévu de réaliser une étude ancillaire de reconstitution immunitaire approfondie.

Durée totale de l'étude :

36 mois

Période d'inclusion :

24 mois

Durée de participation pour un patient :

12 mois à 36 mois, en fonction de sa date d'inclusion

Nombre de centres :

Il est prévu une dizaine de sites investigateurs.

Nombre de centres participants :

20 centres d'allogreffe français au sein de la SFGM-TC


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