Titre :

Evaluation prospective et multicentrique de 3 doses différentes de busulfan IV en association avec Fludarabine® et Thymoglobuline® dans le conditionnement de greffes de cellules souches hématopoïétiques à partir de donneurs familiaux ou non familiaux HLA identiques pour des patients présentant une hémopathie myéloïde de mauvais pronostic.

Promoteur :

Institut Paoli-Calmettes (IPC)
232, Bd Sainte Marguerite. BP 156
13273 Marseille Cedex 9

Investigateur Coordonnateur :

Pr Didier BLAISE
Institut Paoli-Calmettes
Unité de Transplantation et de Thérapie Cellulaire
232, Bd Sainte Marguerite - BP 156
13273 Marseille Cedex 9
Tél. : 04 91 22 37 54 - Fax : 04 91 22 35 79
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Pathologie :

Hémopathies myéloides de mauvais pronostic

Objectifs :

Objectif principal

Evaluer la survie sans progression à 2 ans chez des patients présentant une hémopathie myéloïde de mauvais pronostic après greffe de cellules souches hématopoïétiques utilisant des doses différentes de Busulfan IV en association avec Fludarabine® et Thymoglobuline® comme conditionnement

Objectifs secondaires

  • Chimérisme, récupération hématologique et taux de réponse au traitement
  • Incidences de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH) aigue et chronique, de la rechute et de la mortalité non liée à la rechute
  • Survie globale
  • Tolérance à 6 mois

Etudes ancillaires

  • Qualité de vie
  • Evaluation économique de la procédure
  • Etude pharmacocinétique du Busulfan
  • Etude pharmacogénomique du Busulfan

Méthodologie :

Essai de Phase II multicentrique randomisé entre un bras de référence (BX2), et 2 bras expérimentaux (BX3 et BX4). Chaque bras expérimental sera conduit en parallèle conformément à un plan de phase II standard.

Critéres d'inclusion :

1- Patients ayant une hémopathie myéloide maligne de mauvais prognostic :

  • syndrome myélodysplasique,
  • LAM après RC1,
  • LAM en RC1 avec risque cytogénétique défavorable

2- Patients adultes âgés de 55 à 65 ans ou < 55 ans non éligible pour un conditionnement myéloablatif basé sur l’irradiation corporelle totale (TBI) ou la combinaison de 2 agents alkylants

3- Disponibilité d’un donneur HLA identique familial ou non familial (10/10)

4- Affiliation à un régime de sécurité sociale (ou bénéficiaire)

5- Consentement infomé signé

Critéres de non inclusion:

1- Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

2- HIV positif

3- signes d’hépatite chronique active B et/ou C

4- Maladie psychiatrique évolutive

5- Autre cancer

6- Femme enceinte ou allaitante

7- Contre-indications habituelle à l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Description des produits :

Conditionnement du patient :

protocoleAAA

*D+120 (then progressive reduction until D+180).

Donneur

  • Mobilisation: GCSF (Neupogen ® ou granocyte ®) pendant 5 à 6 days (J-5 à J-1): SC 10 μg/kg/j.
  • J0 aphérèse (4 x 106 CD34+celules/kg).

Déroulement de l'étude :

Après signature du consentement, les patients seront allogreffés avec le conditionnement alloué par la randomisation. Ils seront suivis toutes les semaines pendant un mois, puis à intervalles réguliers pendant 2 ans afin d’évaluer la réponse au traitement, la GVH, la mortalité. Des prélèvements sanguins seront réalisés pour l’étude pharmacocinétique le 1er et dernier jour d’administration du Busulfan, et pour l’étude pharmacogénomique avant le traitement.

Des questionnaires seront complétés à l’inclusion, à M1, M3, M6, M12, M18 et M24. Des données médico-économiques seront recueillies.

Critéres d'évaluation :

Critère principal

  • Délai de progression ou décès

Critères secondaires

  • Délai du décès et cause du décès
  • Délai de GVH aigue et chronique selon la classification du NIH et délai de rechute
  • Evaluation de la réponse au traitement
  • Délai de récupération hématologique (atteindre 500 neutrophiles et 50 000 plaquettes sans transfusion)
  • Chimérisme à M1, M2, M3
  • Survenue d’événements indésirables de grades 3 et 4 selon la classification CTC AE v4.0 dans les 6 mois après

Nombre de patients :

Au total : 177 patients (59 dans chaque bras de traitement)

Analyse statistique :

Dans chaque bras expérimental, un test unilatéral binomial sera utilisé pour tester l’hypothèse nulle d’un délai de survie sans progression supérieur à 46%. Chaque bras expérimental (BX3 et BX4) sera considéré comme assez efficient si le délai de survie sans progression à 2 ans est significativement plus élevé que 46%.

De plus, une manque de différence de 10% ou plus en faveur du groupe contrôle sera testé par un test non paramétrique avec un risqué d’erreur de 5%.

Les délais de survenue d’événements seront mesurés depuis la date de transplantation jusqu’à la date de survenue de l’événement ou 1er événement compétitif si il y a lieu.

Nombre de centres :

Il est prévu une dizaine de sites investigateurs.

Durée de l'étude :

Durée des inclusions : 3 ans.

Durée du suivi : 2 ans.

Durée de l’étude : 5 ans


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