Titre descriptive :

Inhibiteurs de JAK2 RUXOLITINIB avant allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour les patients atteints de myélofibrose primitive ou secondaire : étude prospective multicentrique de phase II.

Promoteur :

GOELAMS

Groupes collaborateurs :

  • FIM
  • SFGM-TC

Phase :

II

Population :

Patients atteints de myélofibrose et potentiels candidats à l'allogreffe

Rationnel :

Jusqu'à maintenant, l'allogreffe de CSH est le seul traitement curateur pour les patients atteints de myélofibrose (Ballen , et al , Guardiola , et al 1999, Kroger , et al 2007) . L'allogreffe permet de guérir 30 à 70% des patients selon le stade de la maladie, l'âge du patient, les comorbidités du patient, l'état général du patient et le type d'allogreffe. La prise de greffe, qui est de 70 à 95% dans cette maladie, est largement influencée par la taille de la rate pré-greffe. L'étude Française de la SFGM-TC a montré que la taille pré-greffe de la rate influence la survie postgreffe (Robin , et al ) , une étude italienne corrobore ces résultats (Bacigalupo , et al ) . En vue d'améliorer la prise de greffe et les résultats de l'allogreffe, en France, 40% des patients avec splénomégalie volumineuse sont splénectomisés en pré-greffe. Malheureusement, la splénectomie s'accompagne de morbidité et mortalité non négligeable (Mesa , et al 2006) . Les inhibiteurs de JAK2 et notamment le ruxolitinib a montré que la majorité des patients atteints de myélofibrose améliorait leur état général et diminuait de plus de 50% leur splénomégalie (Verstovsek , et al ) . Ces effets très positifs seraient très profitables pour les candidats à la greffe car permettraient aux patients d'être allogreffés avec un meilleur état général, dont on sait que c'est un facteur important pour la réussite de la greffe, et avec une rate moins volumineuse, évitant ainsi la splénectomie pré-greffe. De plus, les inhibiteurs de JAK2 semblent agir au niveau de certaines cytokines, ce qui pourrait atténuer « l'orage cytokinique » décrit en postallogreffe et à l'origine de toxicité aiguë et de réaction immunologique aiguë. En conséquence, les patients traités par inhibiteurs de JAK2 en prégreffe devraient avoir une mortalité diminuée par rapport aux patients non traités. L'étude que nous proposons consiste à tester la tolérance et l'efficacité des inhibiteurs de JAK2 avant l'allogreffe de CSH pour tous les patients potentiellement candidats à l'allogreffe.

Comparaison des patients en fonction de la disponibilité d'un donneur :

Dès que les patients ont une indication d'allogreffe du fait de l'évolution de leur maladie et une fois qu'une contre indication à l'allogreffe a bien été éliminée, les patients peuvent être inclus dans l'étude avant même de savoir s'il existe des donneurs HLA compatibles dans la famille ou sur fichier . Le traitement est débuté dès l'inclusion du patient et les recherches de donneur sont faites simultanément. De ce fait, certains patients auront un donneur et pourront bénéficier d'une allogreffe alors que d'autres patients ne seront jamais greffés, faute de donneur. On estime qu'environ 70% des patients auront des donneurs, parmi ces patients, une majorité (> 80%) bénéficiera effectivement de l'allogreffe alors que certains pourront acquérir une contre indication à la greffe ou malheureusement décéder pendant le délai nécessaire à la recherche de donneur et au traitement par RUXOLITINIB.

Nombre de sites :

20 à 30 centres Français, Belges et Suisses participeront à l'étude

Nombre de patients attendus :

Les inclusions seront terminées lorsque 53 patients seront transplantés.

Le nombre total d'inclusion est estimé à 80 patients.

Objectif principal :

L'objectif principal qui ne concerne que les 53 patients recevant effectivement une allogreffe est d'observer une survie sans rechute à 12 mois de l'allogreffe supérieure à 50%.

Objectifs secondaires :

Patients allogreffés seulement

  • Calcul du taux de patients avec donneur bénéficiant d'une allogreffe
  • Calcul du taux de splénectomie prégreffe
  • Calcul du score de comorbidité prégreffe défini par Sorror et al avant traitement par le RUXOLITINIB et avant allogreffe
  • Etude de la reconstitution hématologique postgreffe : délai de prise pour les neutrophiles, indépendance transfusionnelle pour les hématies et les plaquettes
  • Etude de l'incidence de GVHD aiguë grade II-IV
  • Etude de l'incidence de GVHD chronique
  • Etude de la survie globale, la survie sans maladie et la mortalité non liée à la rechute à 18 mois de la greffe

Evolution qualitative et quantitative des allèles mutés JAK2 à l'inclusion, 3, 7, 16 mois post inclusion (centralisation à l'hôpital Saint-Louis)

Patients avec ou sans donneur

  • Evolution du score de comorbidité à l'inclusion et à 3 mois de traitement
  • Acquisition d'uneindépendancetransfusionnelle
  • Evolution de l'état général (ECOG)
  • Evolution des signes généraux liés à la myélofibrose (questionnaire MF SAF)
  • Comparaison du taux de réponse hématologique avec ou sans donneur
  • Evolution de la taille de la rate
  • Comparaison de la qualité de vie des patients avec et sans donneur (questionnaire EORTC)
  • Comparaison de la survie globale des patients avec et sans donneur
  • Etude des incidences d'infectionsévère
  • Etude biologique des sécrétions cytokiniques à l'inclusion, 3 et 7 mois après l'inclusion

Statut MPL à l'inclusion

Modalités de prescription de l'inhibiteur de JAK2 :

Les patients recevront le RUXOLITINIB dès l'inclusion dans l'étude, à raison de 15 mg (3 comprimés de 5 mg) deux fois par jour per os.

Un ajustement est prévu en cas de cytopénie ou de réponse insuffisante.

Sauf intolérance, les patients recevront au minimum 4 mois de traitement par le RUXOLITINIB.

Le RUXOLITINIB sera diminué progressivement puis arrêté la veille du conditionnement de l'allogreffe.

En cas de progression ou non efficacité pour les patients non allogreffés, le RUXOLITINIB sera également arrêté.

Stratégie de choix du donneur :

A l'inclusion, un typage HLA est effectué en vue de rechercher un donneur. La fratrie sera testée en priorité et le cas échéant, une inscription sur fichier international sera faite.

Les donneurs HLA identiques de la fratrie et les donneurs non apparentés ayant en haute résolution 10 identités HLA sur 10 avec le receveur (HLA –A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) pourront être choisis.

A défaut, un donneur ayant 9 identités HLA sur 10 (en haute resolution) pourra également être choisi.

Les sangs placentaires ne font pas partie des sources de cellules souches hématopoïétiques acceptées dans ce protocole.

Modalités d'allogreffe :

L'allogreffe sera réalisée après un conditionnement « intermédiaire » de type alkylant et fludarabine dans les 4 à 6 mois qui suivent l'inclusion : FLUDARABINE 90mg/m2 dose totale en 3 jours et MELPHALAN 140 mg/m2 dose totale sur un jour.

Du sérum anti-lymphocytaire sera ajouté si le donneur a une incompatibilité HLA (9/10 e )

La source de cellules sera préférentiellement des cellules souches périphériques mais la moelle osseuse est autorisée.

La prophylaxie de la GVHD sera assurée par l'association de ciclosporine et mycophenolatemofetil.

Les prophylaxies anti-infectieuses seront standard et pourront variées légèrement d'un centre à l'autre, elle devra comprendre une prophylaxie contre l'Herpes simplex, la toxoplasmose et la pneumocystose.

Durée de participation des patients :

Après inclusion, les patients seront suivis pendant 24 mois, incluant une période de suivi postgreffe d'environ 16 à 20 mois selon les patients (selon la date de greffe théoriquement prévue à 4 mois).

Durée de l'étude :

La durée d'inclusion est estimée à 24 mois.

La durée de suivi des patients est de 24 mois.

La durée totale prévisible de l'étude est de 48 mois.

Critères d'inclusion :

Liés au patient

  • Age compris entre 18 et 69 ans
  • Absence de comorbidités contre indiquant habituellement la greffe :
    - Insuffisance respiratoire sévère définie par une dyspnée de stade > II
    - Insuffisance cardiaque sévère définie par une FEVG < ou = à 30%
    - Insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatinine < 30 ml/min ou une dialyse
    - Démence ou conditions intellectuelles ne permettant pas de donner son accord pour un protocole de recherche clinique
    - Altération majeure de l'état général définie par un ECOG > 2
    - Atteinte hépatique sévère définie par le diagnostic d'une cirrhose, une bilirubine > 2 x la norme haute, ou des AST/ALT > 5 x la norme haute

Lié à la maladie

  • Myélofibrose primaire ou secondaire diagnostiquée selon les définitions OMS habituelles (Tefferi , et al 2007)
  • Splénomégalie palpable ou taille du plus grand diamètre > 15cm en imagerie (échographie/IRM/TDM)
  • Maladie à risque intermédiaire ou élevé défini selon les critères publiés et résumés ci-dessous :

Au moins un critère parmi les suivants :

  • Hémoglobine < 100 gr/L (en dehors de toxicité médicamenteuse)
  • Leucocytes < 4 G/L (en dehors de toxicité médicamenteuse) ou > 25 G/L
  • Anomalie cytogénétique de mauvais pronostic : caryotype complexe, anomalie des chromosomes 5, 7 ou 17

Les 2 critères suivants ensembles :

  • Symptômes généraux (perte de poids > 10% en moins de 6 mois, sueurs nocturnes, fièvre spécifique > 37.5)
  • Blastose sanguine > 1% constatée au moins à 2 reprises à 1 semaine d'intervalle

Critères d'exclusion :

  • Myélofibrose transformée en leucémie aiguë avec 20% de blastes ou plus dans le sang ou dans la moelle osseuse
  • Traitement préalable par inhibiteurs de JAK2
  • Thrombopénie< 50 G/L
  • Comorbiditéscontreindiquant la greffe
  • Score de comorbidité selon Sorror> 3
  • Femme enceinte ou allaitant

Calcul statistique de l'effectif :

Il est raisonnable de considérer que les taux de survie sans maladie habituels à 12 mois d'une allogreffe de CSH chez ces patients est de 50% sans inhibiteur de JAK2, puisque c'est la survie de la cohorte française et d'autres cohortes.

Si l'hypothèse est que la probabilité de survie sans maladie passe de 50% à 70% grâce à l'inhibiteur utilisé en prégreffe avec une erreur alpha unilatérale de type I de 5% et une puissance de 90% selon la formule de A'Hern'sformul, 53 patients allogreffés seront nécessaires pour démontrer cet hypothèse. L'analyse sera basée sur un test binomial comparant la survie sans maladie à 12 mois de 50%.

La probabilité d'identifier un donneur pour les patients français est d'environ 70%.

Le nombre de patients à inclure permettant d'atteindre le nombre de 53 patients est d'environ 80.

Un des objectifs secondaires étant de comparer la survie et la réponse hématologique des patients avec ou sans donneur, l'hypothèse selon laquelle une rémission hématologique complète de 50% pour les patients allogreffés contre 10% des patients non allogreffés pourra être également testée avec une puissance de 80%.

Règles d'arrêt du protocole :

Une mortalité à 60 jours de l'allogreffe excessive atteignant 15% est jugée inacceptable dans le protocole et se soldera pas un arrêt définitif des inclusions .

Méthode statistique :

L'analyse principale reposera sur une comparaison du taux de survie sans maladie à 12 mois à 50% par un test binomial.

Des courbes de survie globale et de survie sans maladie ainsi que les incidences cumulées d'infection, d'indépendance transfusionnelle, de réaction de greffon contre l'hôte et de mortalité non liée à la rechute seront estimées, et comparées entre les groupes de patients avec et sans donneur.

Pour les patients greffés, des facteurs associés à la survie sans maladie seront recherchés à l'aide de modèles à risque proportionnel de Cox.

Evènements indésirables :

Les évènements indésirables graves seront reportés sur les formulaires SAE et les SUSAR seront déclarés dans Eudravigilance, aux comités d'éthique et autorités compétentes concernés.

Comité indépendant de surveillance : Un comité indépendant de surveillance se réunira régulièrement et pourra décider de stopper le traitement en fonction des effets indésirables constatés.

Schéma de l'étude JAK ALLO

Protocolesjakalloschema


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