RESUME DE L' ETUDE :

ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES AVEC UN CONDITIONNEMENT NON-MYELOABLATIF INCLUANT UNE IRRADIATION LYMPHOIDE TOTALE ET DE L 'ATG CHEZ DES PATIENTS AGES ATTEINTS D'HEMOPATHIES LYMPHOIDES EN RECHUTE (Protocole TLI-ATG).

OBJECTIF PRINCIPAL :

Evaluer l'incidence de la mortalité non-liée à la rechute (NRM) à un an après la transplantation.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

  • Evaluer la cinétique de prise de greffe (polynucléaires neutrophiles et plaquettes) et le chimérisme donneur-receveur.
  • Documenter la reconstitution quantitative et qualitative du système immunitaire, incluant les sous- populations lymphocytaires T, les cellules régulatrices, les cellules NK et B.
  • Evaluer le taux de rechute, la survie globale, la survie sans événement et l'incidence de la GVH aiguë et chronique, à un an après la transplantation.

CRITERES D'INCLUSION :

  • Diagnostic d hémopathie lymphoïde pour laquelle l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est indiquée : lymphome non hodgkinien (LNH) indolent à un stade avancé, LNH à grandes cellules (DLBCL), LNH du manteau, lymphome de la zone marginale, LNH MALT, lymphome à cellules T, leucémie lymphoïde ou prolymphocytaire chronique, maladie de Hodgkin et maladie de Waldenström. Les lymphomes angio- immunoblastiques, LNH au HTLV1, LNH de type T-gamma/ delta, les lymphomes anaplasiques et les syndromes de Sézary peuvent être inclus après une évaluation attentive par l investigateur principal et le comité de sécurité indépendant.
  • Les patients doivent être au moins en rémission partielle (selon les critères standards) après un traitement de sauvetage et avant (~ un mois) le début de la phase de conditionnement.
  • Patients âgés de plus de 50 ans et de moins de 66 ans, ou encore patients âgés de moins de 50 ans, mais qui ont des comorbidités préexistantes les rendant à risque élevé pour une allo-SCT myéloablative conventionnelle.
  • Existence d'un donneur HLA identique intrafamilial, ou d un donneur volontaire non apparenté HLA identique 10/10. Un mismatch avec l un des antigènes (mismatch allélique en Cw) peut être accepté mais seulement après discussion avec l'équipe de transplantation et l investigateur principal.
  • Signature d un consentement éclairé

CRITERES D'EXCLUSION :

La présence de l'un des critères d'exclusion rend un patient non-incluable dans le protocole :

  • Patients atteints d une hémopathie en progression malgré les traitements de rattrapage, et non en rémission partielle au cours du mois précédant la transplantation.
  • Patients ayant un lymphome T cutané.
  • Patients ayant une atteinte non contrôlée du SNC.
  • Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent avoir un moyen de contraception efficace pendant la durée du traitement et durant les 12 mois qui suivent la fin du traitement.
  • Grossesse ou allaitement
  • Dysfonctionnement d un organe défini par :
    Cardiaque : fraction d éjection < 30% ou insuffisance cardiaque non contrôlée (grade > = 2 de l échelle NYHA)
    Pulmonaire : DLCO < 40%
    Rénale : créatinine sérique > 1,0 mg/ dL; si la créatinine sérique est > 1,0 mg/ dL, alors une estimation du taux de filtration glomérulaire (DFG) doit être supérieure à 60 mL/min/1.73 m²
    Hépatique : bilirubine sérique > 3 mg/dL et/ou transaminases > 4 fois la limite supérieure de la normale
  • Score de Karnofsky inférieur à <70%
  • Patients présentant une hypertension mal contrôlée par plusieurs hypertenseurs
  • Patients présentant une infection non contrôlée
  • Maladie fongique documentée progressive malgré un traitement
  • Infections à VIH. Les infections à hépatite B et C seront évaluées au cas par cas.
  • Troubles psychiatriques ou problèmes psychosociaux qui selon l avis du médecin référent ou de l investigateur principal ne permettent pas l inclusion du patient dans l étude.
  • Les patients ayant des antécédents d un autre cancer diagnostiqué plus de 5 ans auparavant sans signes de la maladie peuvent être inclus. Les patients ayant des antécédents d un autre cancer traité dans les 5 ans précédents mais ayant une espérance de vie > 5 ans pour ce cancer peuvent être inclus.
  • Patients présentant une allergie connue aux protéines de lapin
  • Patients présentant une allergie connue ou une hypersensibilité au mycophénolate mofétil

SCHEMA DE L'ETUDE :

Après réalisation du bilan initial et dans les 4 semaines précédant la greffe, les patients peuvent être inclus.

Schéma thérapeutique :

Semaine 1 :

J -11 J -10 J -9 J -8 J -7 J -6 J -5
TLI 120cGy TLI 120cGy TLI 120cGy TLI 120cGy TLI 120cGy Repos Repos
ATG
1,5 mg/kg
ATG
1,5 mg/kg
ATG
1,5 mg/kg
ATG
1,5 mg/kg
ATG
1,5 mg/kg
   

Semaine 2 :

J -4 J -3 J -2 J -1 J 0 J +1 J +2
TLI 120 cGy TLI 120 cGy TLI 120 cGy TLI 120 cGy Mobilisation CSH/ Greffe    
  CSA CSA CSA CSA CSA CSA
        MMF MMF MMF

TLI : la TLI sera administrée 10 fois en fraction de 120 cGy de J -11 à J - 7 et de J - 4 à J - 1.

ATG : la Thymoglobuline sera administrée 5 fois par voie intraveineuse à 1,5 mg/ kg/ jour de J - 11 à J - 7

pour une dose totale de 7,5 mg/ kg. La thymoglobuline sera administrée en perfusion IV continue à travers un cathéter veineux central sur une période de 6 heures. En cas de symptômes d allergie suivant la perfusion d'ATG, la perfusion peut être interrompue pendant une heure et être ensuite reprise à un rythme inférieur (par exemple 8 à 10 heures selon la pratique locale). L'ATG sera complètement interrompu en cas de réaction anaphylactique sévère nécessitant de l adrénaline ou des procédures de réanimation en soins intensifs. L'administration de cyclosporine sera interrompue pendant la perfusion d'ATG.

Mobilisation CSH : les doses de cellules désirées (basée sur le poids corporel) pour des greffes avec donneurs apparentés ou non sont d environ 4-8 x106 CD34+ cellules/kg.

Prophylaxie de la GVHD : Cyclosporine (CSA) et Mycophenylate mofetil (MMF). CSA et MMF sont couramment utilisés dans le cadre de greffe allogénique de cellules souches, l'arrêt temporaire ou permanent de ces deux agents doit être effectué en cas d'effets secondaires selon les pratiques standards locales.

CONSIDERATIONS STATISTIQUES :

En se basant sur les données de la littérature et les données du Registre EBMT, l'hypothèse pour le critère primaire de jugement est l amélioration de la mortalité non liée à la rechute (NRM) à un an post allogreffe de 30 % à 10 %. En utilisant un plan d A Hern, 28 patients sont nécessaires. Au total, 30 patients seront inclus (prenant en compte le risque d arrêt prématuré, par exemple non réalisation de la greffe due à une progression rapide de la maladie, infection ou autres événements survenus après l'identification d'un donneur mais avant le début du conditionnement). Si le nombre de patients vivants à un an est de 24 ou plus, l'hypothèse que NMR> = 0.30 est rejetée avec un risque alpha théorique de 0,05 et un risque alpha réel de 0,047. Si le nombre de patients vivants à un an est de 23 ou moins, l'hypothèse que NMR< = 0.10 est rejetée avec un risque alpha théorique de 0,20 et un risque alpha réel de 0,142.

DESIGN DE L'ETUDE :

Etude de phase II, prospective, multicentrique et non randomisée.


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