Question posée :

• Quels malades inscrire pour la recherche de donneurs volontaires de CSH ?
• Quels sont les critères d'éligibilité pour le receveur et quelle est la stratégie optimale de typage HLA ?

Pour un certain nombre d'hémopathies, l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) constitue le traitement de référence permettant d'espérer la guérison. (1,2). La réalisation de cette procédure nécessite l'identification d'un donneur compatible. Ce donneur est d’abord recherché dans la fratrie du patient mais ne sera identifié que dans 20 à 30% des cas. Dans tous les autres cas, si l'indication de greffe est maintenue, il faudra rechercher un donneur non apparenté parmi ceux inscrits sur les fichiers de donneurs volontaires de CSH (DV-CSH). Ces fichiers internationaux totalisent en novembre 2011 environ 16 x 106 donneurs et 2 x 106 sont venus s’ajouter depuis la mise en réseau du fichier national brésilien soit un total de 18.5 x 106 donneurs volontaires. Les fichiers disposent par ailleurs de 500 000 USP (Unités de sang placentaire).De nombreux paramètres interviennent pour retenir une l’indication d'une allogreffe chez un patient : l’âge, les facteurs de comorbidité, la pathologie initiale et au moment de l’allogreffe, mais aussi le type de donneur et la source de CSH disponibles. De ce fait, il est extrêmement difficile d’édicter des recommandations détaillées et formelles. Les données bibliographiques disponibles sont le plus souvent rétrospectives et issues de registres. Elles concernent essentiellement les allogreffes avec conditionnement myéloablatif et ne tiennent pas toujours compte des progrès récents concernant les conditionnements non myéloablatifs ou à intensité réduite, le choix du greffon, le typage HLA et la prise en charge des complications post-greffe. En ce qui concerne le receveur, l’objectif de cet atelier n'est pas de définir les indications d’allogreffe de CSH géno-identique, phéno-identique 10/10 ou 9/10, ou de discuter des indications des USP mais le groupe de travail se propose de répondre aux questions suivantes :

1. Dans quelles conditions, pour un patient n’ayant pas de donneur géno-identique, l’indication d’allogreffe de fichier à partir d’un donneur phéno-identique 10/10 semble t’elle être consensuelle en 2011 ?

2. Quels sont les facteurs de comorbidité connus permettant de récuser un patient pour une allogreffe de fichier ?

3. Comment conduire une recherche de DVCSH.

a. Quand déclenche-t-on une interrogation des registres de donneurs ?

b. L’objectif étant de trouver au moins un donneur compatible et si possible un deuxième donneur avec le même degré de compatibilité dans un délai de 3 mois à compter de la date de décision d'une greffe non apparentée, quelles sont les modalités pratiques de cette interrogation ?

Dans quelles conditions, pour un patient n'ayant pas de donneur géno-identique, l'indication d'allogreffe de fichier à partir d'un donneur phéno-identique 10/10 semble t'elle être consensuelle en 2011 ?

Après revue de la littérature, il semble établi qu'il existe une indication d'allogreffe phéno-identique 10/10 en l'absence de donneur géno-identique pour :

• les LAM de l'adulte de haut risque ou de risque intermédiaire en RC1 (3-7).
• les LAL de haut risque de l'adulte en RC1 (8,9).

Dans tous les autres cas, il existe des recommandations internationales ou européennes comme celles de l'EBMT (1,2). Celles-ci sont censées permettre au médecin allogreffeur d'orienter ses choix quant à l'indication de greffe non apparentée (inscription sur le fichier de DVSH), le choix de l'origine des CSH et le degré de compatibilité acceptable selon l'hémopathie et son évolutivité au moment de l'allogreffe. Ces guidelines sont critiquables pour 2 raisons principales :

• Pour beaucoup de pathologies, le choix de l'inscription et le choix du type de donneur restent à l'appréciation du médecin par manque de données.
• Pour certaines hémopathies, les avancées thérapeutiques ont modifié les indications d'allogreffe et les précédentes recommandations sont devenues désuètes. C'est particulièrement vrai pour la LMC où l'arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase de première et de deuxième génération a complètement modifié les indications reportées dans les guidelines publiés en 2006 (1). Des actualisations sont régulièrement proposées par d'autres auteurs (10-13).

Les indications d'allogreffe à partir d'un donneur de CSH phéno-identique 10/10 ou d'USP sont également guidées par les essais thérapeutiques et les recommandations de différents groupes coopérateurs.

En France, les groupes ALFA, GRALL, GOELAMS sont initiateurs d'essais thérapeutiques concernant les leucémies aiguës. D'autres différents essais thérapeutiques sont également en cours sous l'égide de la SFGM-TC et de l'EBMT. Pour les patients inclus dans ces essais thérapeutiques, les indications, la source de CSH, la compatibilité HLA (il s'agit ou non de donneurs phéno-identiques 10/10 ?) et le type de conditionnement sont clairement définis par le protocole et font l'objet d'études prospectives. Il en est de même pour le myélome multiple et les leucémies à plasmocytes pour lesquels l'IFM s'est prononcé clairement en ce qui concerne les indications d'allogreffe.

Des recommandations d'experts peuvent aussi guider les médecins allogreffeurs dans le choix de la réalisation de l'allogreffe. C'est le cas des groupes déjà cités (ALFA, GRALL, GOELAMS, EBMT, SFGM-TC) ou, pour la LMC et les leucémies aiguës, de l'European Leukemia Net (ELN) (2,3,9,12,13).

Quels sont les facteurs de comorbidité connus permettant de récuser un patient pour une allogreffe de fichier ?

Depuis 2005, plusieurs publications se sont intéressées à la faisabilité de l'allogreffe selon les facteurs de comorbidité du receveur. En effet, l'allogreffe à conditionnement réduit a permis d'élargir les indications d'allogreffe à des patients plus âgés ou présentant d'autres antécédents pathologiques. (7,14,15).

Ces études sont toutes monocentriques et rétrospectives. Elles sont également très hétérogènes en ce qui concerne le type de conditionnement (RIC ou MAC) et le type de donneur. Nous avons retenu le score HCT-CI (Hematopoietic Cell Transplantation (HCT)-Comorbidity Index), ou score de Sorror, publié en 2005 (16-19). Notre recommandation est de calculer ce score chez tous les patients candidats à l'allogreffe, en particulier avant d'inscrire un malade sur le fichier des DVCSH. En cas de score supérieur à 3, le risque toxique lié à la procédure est majeur et doit faire rediscuter l'indication d'allogreffe selon le bénéfice attendu. Il faut cependant prendre en compte l'aspect assez arbitraire de ces scores dont une certaine flexibilité est nécessaire en fonction de la nature de l'hémopathie et du type de conditionnement envisagé (20-25).

Comment conduire une recherche de DVCSH.

Quand déclenche-t-on une interrogation des registres de donneurs ?

L'indication d'allogreffe de CSH doit être envisagée le plus précocement possible (dès le diagnostic pour bon nombre de leucémies aiguës de l'adulte ; à la rechute ou en cas de réponse insuffisante pour les leucémies de l'enfant par exemple). Dès cette étape, il est indispensable de préciser le degré de compatibilité accepté (géno-identique, phéno-identique 10/10, mismatch 9/10) et le recours éventuel aux cellules souches issues de sang placentaire voire à un donneur familial haplo-identique. Dès réception des résultats des typages familiaux et en l'absence d'identification d'un donneur géno-identique, la procédure d'identification d'un donneur de fichier doit être lancée. La précocité de l'inscription est, avec la fréquence haplotypique l'un des facteurs majeurs favorisant les chances de trouver un donneur dans un délai compatible avec la réalisation de la greffe (26-28).

Quelles sont les modalités pratiques de cette interrogation ? Comment trouver au moins un donneur compatible et si possible un deuxième donneur avec le même degré de compatibilité dans un délai de 3 mois ?

Avant la procédure d'inscription

Le typage initial, dès la recherche intrafamiliale, doit identifier les variants portés par les gènes HLA-A, -B (et –C) et DRB1 à l'aide d'une technique de résolution intermédiaire permettant d'extrapoler de façon fiable le typage allélique du malade, et ce afin d'évaluer la probabilité de trouver un donneur par la consultation du « book » et l'utilisation de logiciels type Easymatch® (Agence de la Biomédecine) ou Haplostat® (NMDP). L'utilisation des techniques sérologiques en première intention n'est pas recommandée. Le typage des parents en revanche est fortement conseillé chaque fois que possible, même chez les malades adultes et si un seul des parents est disponible. Cela permet d'étudier la ségrégation haplotypique et peut faciliter significativement les étapes ultérieures.

Les résultats de la consultation du "Book" doivent être analysés lors d'une réunion commune en présence de l'immunogénéticien et du greffeur. On décide alors de la suite à donner en précisant la stratégie de recherche et en validant la demande d'inscription auprès du registre FGM. Le laboratoire d'immunogénétique complète ou réalise les typages alléliques HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DRB3/B4/B5, DQB1 et DPB1 du patient.

Rappel : la réalisation d'un typage allélique en routine nécessite de 2 à 4 semaines et peut exceptionnellement être plus rapide en cas d'urgence.

Inscription

La fiche d'inscription est signée par le clinicien et doit, pour être valide, comporter obligatoirement le diagnostic, le poids actualisé du patient, son groupe sanguin et son statut CMV. Le biologiste inscrit le typage HLA comprenant au minimum les loci A, B, C, DRB1, DQB1 et contresigne le document avant sa transmission à FGM (coût de l'inscription sur le fichier national, avec accès à tous les fichiers internationaux, 1200 €) .

Après l'inscription

Le contrôle du typage HLA-A, -B et –DR sur un second prélèvement est indispensable pour exclure les erreurs d'identification. Il est recommandé de contrôler le typage HLA de classe 1 par sérologie afin de s'assurer de l'expression des gènes 1, et ce du fait de la fréquence non négligeable des allèles nuls. A ce stade, la recherche des anticorps anti-HLA (tube sec) est également recommandée et même indispensable en cas de recherche d'USP ou de donneurs 9/10 (29-31).

Le laboratoire HLA vérifie la compatibilité allélique des donneurs potentiels avec le receveur selon 2 procédures : en demandant des typages complémentaires, cette recherche étant plus rapide et moins onéreuse si peu de loci sont critiques pour la compatibilité D/R ( (délai de réponse de 2 semaines et coût moyen de 250-300 € / locus avec des extrêmes de 110 à 550 €) ou en demandant des échantillons du donneur, cette recherche étant moins rapide mais permettant de tester la motivation du donneur et la réactivité du centre donneur (délai de réception moyen de 3 semaines et coût / échantillon de 400 € avec des extrêmes de 250 à 1000 €, essentiellement dus aux frais de transport des échantillons) . Le choix se fait selon le nombre d'informations critiques à connaître chez le donneur (typage et degré de résolution pour chaque locus) définies à partir du logiciel Easymatch® et le nombre de donneurs potentiels disponibles mais aussi selon l'urgence de la greffe.

Le typage complet minimum d'un receveur inscrit sur le fichier est évalué à 3700 €, la confirmation d'identité HLA d'un donneur est estimée à 2000 € en l'absence de tout typage complémentaire.

A ce stade, des échanges d'informations entre immunogénéticiens et greffeurs sont primordiaux pour orienter les recherches, préciser la stratégie d'identification du donneur et fixer une date butoir de recherche. Il est recommandé d'identifier dans le même temps un 2 ème donneur avec le même degré de compatibilité pour pallier la défaillance éventuelle du 1 er donneur (situation non exceptionnelle) et pouvoir organiser rapidement ce second recrutement:

• Si un donneur est identifié dans les délais, le recrutement est organisé et la greffe planifiée.
• S'il n'est pas trouvé de donneur adéquat dans le délai imparti (généralement 3-4 mois et 6 mois au maximum), le projet de greffe est suspendu et il faut impérativement actualiser la demande. La mise en contre-indication temporaire doit être considérée, sachant que la réactivation des recherches peut être faite à tout moment et sans frais de réinscription. On peut dans certains cas (LAM à haut risque de rechute par exemple) poursuivre les recherches pour permettre un greffe rapide en cas de rechute de l'hémopathie.

Il faut évaluer régulièrement lors des rencontres immunogénéticiens / greffeurs et selon les habitudes locales, la file active des interrogations en cours pour la purger des dossiers inutiles. La mise en contre indication temporaire et la désinscription sont à préciser.

Actuellement, plus des 2/3 des patients inscrits auprès de FGM n'ont pas de projet de greffe actif ; 80% des patients greffés le sont dans les 6 mois suivant leur inscription et seuls 3% des patients inscrits depuis plus de 2 ans et 1% depuis plus de 3 ans seront effectivement greffés.

Recommandations

• L'indication et la faisabilité de l'allogreffe, le choix du type de donneur et la source de CSH doivent être déterminés en amont avant même d'inscrire le patient sur le fichier.
• A l'exception des leucémies aiguës en RC1 de l'adulte, les indications d'allogreffe doivent faire l'objet d'un travail spécifique ciblant les diverses pathologies.
• L'évaluation des comorbidités est un outil indispensable pour affiner l'indication d'allogreffe chez l'adulte.
• Une collaboration et une communication régulière entre cliniciens et biologistes spécialistes de l'immunogénétique HLA sont indispensables afin d'optimiser la recherche d'un DVCSH lorsque l'allogreffe a été décidée.
• L'optimisation de cette recherche, en la ciblant et en la remettant à jour régulièrement doit permettre d'en maitriser au mieux le coût.
• Pour toute indication d'allogreffe, le typage HLA du patient, de sa fratrie et de ses parents doit être réalisé le plus tôt possible
• S'il n'y a pas de donneur géno-identique, il faut :
  - définir la compatibilité HLA acceptable pour un DVCSH adulte : uniquement 10/10, 9/10, voire haploidentique, le type de greffon (sang de cordon éventuellement) et préciser le délai de la réalisation de la greffe ;
  - obtenir au moins le typage HLA-A, B, C, DRB1 en résolution intermédiaire afin de permettre une interprétation fiable des résultats du « book » et des logiciels de probabilités haplotypiques. Une stratégie de recherche sera définie en commun lors d'une réunion entre greffeurs et immunogénéticiens pour prendre la décision d'inscription.
• La fiche d'inscription signée par le clinicien doit contenir obligatoirement le poids, le groupe ABO, le statut CMV et le diagnostic. Le formulaire est transmis au laboratoire d'immunogénétique qui inscrit le typage HLA, contre signe la feuille et l'envoie, pour inscription, au Registre France Greffe de Moelle .
• Le laboratoire entreprend un typage haute résolution des loci HLA-A, B, C, DRB1, DQB1. Un deuxième prélèvement du patient pour exclure une erreur d'identité est indispensable ainsi qu'un tube sec pour une éventuelle recherche d'Ac anti HLA.
• L'objectif est de trouver au moins un donneur compatible et, si possible, un deuxième donneur avec le même degré de compatibilité dans un délai de 3 mois.
• Il convient de faire un point sur l'avancement des recherches au plus tard 1 mois après l'inscription et de redéfinir la stratégie en fixant une date butoir en fonction de l'évolution clinique du patient.
• Il est important de discuter régulièrement des patients à mettre en contre indication temporaire voire à désinscrire du fichier national.

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